作者：陳鋭溢
腎臟移植後，如果抗體引起的排斥反應，使用血漿分離術( Plasmapheresis )治療的證據如何呢？如果加上免疫球蛋白( IVIg; Intravenous Immunoglobulin )對於預後會比較好嗎？還是單獨使用血漿分離術就可以了呢？還有哪些藥物可以用來治療腎移植抗體引起的排斥反應呢？這篇文章一起告訴你！
AMR( Antibody-Mediated Rejection )診斷
根據Banff classification，診斷AMR必須符合以下條件：
1. 排斥時期，可以偵測到DSA ( Donor specific antibody)
2. 病理組織下，可以看到抗體造成的急性發炎損傷。
3. 在peritubular capillaries看到典型C4d的沈澱。
補體導致AMR的病生理機轉
補體系統在急性AMR佔了很重要的角色，一開始DSA(Donor specific antibody )像是IgG1, IgG3，和血管內皮細胞的HLA結合，也活化了C1 complex的C1s, C1r，並和C1q結合，接著就活化了補體系統的Classical pathway，最後C4d沈積在血管的內皮細胞上；接下來，C3 convertase將C3切成C3a和C3b，C3b促使C5變成C5a和C5b，之後形成C5b-9的Membranous attack complex，如此一來，容易造成血管內皮細胞的損傷，血小板活化後較容易造成血栓。
C4d會和補體活化的地方結合，數個禮拜都可以在免疫組織下發現；而血漿分離術的治療主要是將IgG移除，但是IgG只能從血管腔移除，IgG在下次血漿分離術之前，於血管組織間達到再平衡，過程約48小時。目前證明low dose IVIg可以抑制在沒有血漿分離術的時候，內生性抗體的反彈；IVIg 也可以補充在血漿分離術時失去的免疫球蛋白；高劑量的IVIg對於B細胞和T細胞有免疫調節的功能，包括B細胞的凋亡和B細胞的訊息傳遞。
Early AMR
( Antibody-Mediated Rejection )
Janka Slatinska在2009年於Therapeutic Apheresis and Dialysis發表針對早期AMR(定義最多14天)，治療分為兩組，一組單純使用血漿分離術( Plasmapheresis, PP; N=13 )治療，另一組Plasmapheresis加上IVIg( N=11 )治療，發現無論Graft survival或是Patient Survival，都是PP+IVIg優於單純使用PP。
Late AMR
( Antibody-Mediated Rejection )
台大李志元醫師和蔡孟昆醫師，將Late AMR（定義腎移植至少六個月之後）分為Desensitized Group和Control Group，其中Desensitized Group 有34位，使用High dose IVIg+DFPP；另一組為control組，有40位，沒有Desensitized therapy。
在Desensitized Group，又分為三組：
1 D1-good: 10位病人，一個Desensitization療程，腎臟功能長期改善
2 D2: 11 位病人，接受大於2 cycle的Desensitization 治療
3 D1-poor: 14位病人，就算在追蹤時腎臟功能變差，也沒有接受Desensitization治療
在Desensitized Group中，一個療程是四次的DFPP( Double Filtration Plasmapheresis )，每一次DFPP後會打IVIg，DFPP的Exchange volume是設定50 mL/kg，加上300-500 mL的Saline solution；而IVIg是在每次DFPP後給予，劑量是0.5 g/kg，總共四次。
結果發現，在Cumulative Graft Survival，Desensitized Group比Control Group來得好( p < 0.001)；在腎絲球過濾率(GFR)，一開始兩組並沒有明顯差異，但是6個月之後，Desensitized Group的GFR比Control Group來得高( p < 0.001 )。
再將Desensitized Group的D1-good、D2、D1-poor和Control組互相比較腎絲球過濾率(GFR)。
D1-good 的GFR明顯優於Control組，而且在第六個月就有看出差異( p < 0.05 )；D1-good 相較於D2在24個月後，GFR可以看出明顯差異。
D2相較於D1-poor，GFR在30個月後，D2較D1 poor 好。
AMR常合併 T-cell mediated rejection，而且Acute AMR的特徵有Microvascular inflammation、Endothelial injury、Serological evidence of DSA(donor-specific antibody) 、May respond to current therapeutic strategies。
2009 KDIGO guideline, 建議使用一種或合併多種藥物使用
1 Corticosteroids
2 Plasmapheresis
3 Intravenous immunoglobulin (IVIG)
4 Anti-CD20 antibody
5 Lymphocyte- depleting antibody
Susan Wan在2018發表在Transplantation的Meta-Analysis指出：之前對於AMR治療的Control Trial研究異質性高、品質較低，所以最近幾年著重於B-cell and plasma cell depletion、抑制補體系統對內皮細胞的傷害，包括Anti-CD20的Rituximab、Proteasome inhibitor的Bortezomib、Complement factor 1 (C1) inhibitors、Anti-C5的Eculizumab。
針對去除血中抗體，包括Plasmapheresis或column immunoadsorption， 這一篇Meta-analysis中表示移除抗體對於Graft Survival的預後並沒有比較好，但是所採納的五篇文章沒有呈現Time to Event data，而且異質性高。
1 Plasmapheresis or immunoadsorption +
2 Low-dose intravenous immunoglobulin (IVIg; 100 mg/kg) or High-dose IVIg (2 g/kg)
3 ±Steroids
Nils Lachmann在2017 Journal of Immunology Research 發表了一篇文章，他將AMR分成了三組：
第一組：RLP ( n=12, 2005~2008)
Rituximab (500mg), Low-dose (30g) IVIG, Plasmapheresis (PPH, 6x)
第二組：BLP ( n=11, 2009~2010.07 )
Bortezomib (1.3 mg/m2, 4x) +Low-dose IVIG, PPH
第三組：BHP ( n=11, 2010.07 )
Bortezomib, High-dose IVIG (1.5 g/kg), PPH
結果發現BHP相對於RLP的Graft Survival比較好( p = 0.003)，其他每兩組比較並沒有看到Graft Survival有顯著差異。
AMR( Antibody-Mediated Rejection )的特色
AMR常合併 T-cell mediated rejection，而且Acute AMR的特徵有Microvascular inflammation、Endothelial injury、Serological evidence of DSA(donor-specific antibody) 、May respond to current therapeutic strategies。
AMR治療
1 Corticosteroids
2 Plasmapheresis
3 Intravenous immunoglobulin (IVIG)
4 Anti-CD20 antibody
5 Lymphocyte- depleting antibody
Susan Wan在2018發表在Transplantation的Meta-Analysis指出：之前對於AMR治療的Control Trial研究異質性高、品質較低，所以最近幾年著重於B-cell and plasma cell depletion、抑制補體系統對內皮細胞的傷害，包括Anti-CD20的Rituximab、Proteasome inhibitor的Bortezomib、Complement factor 1 (C1) inhibitors、Anti-C5的Eculizumab。
針對去除血中抗體，包括Plasmapheresis或column immunoadsorption， 這一篇Meta-analysis中表示移除抗體對於Graft Survival的預後並沒有比較好，但是所採納的五篇文章沒有呈現Time to Event data，而且異質性高。
治療方案
1 Plasmapheresis or immunoadsorption +
2 Low-dose intravenous immunoglobulin (IVIg; 100 mg/kg) or High-dose IVIg (2 g/kg)
3 ±Steroids
合併其他藥物使用
Nils Lachmann在2017 Journal of Immunology Research 發表了一篇文章，他將AMR分成了三組：
第一組：RLP ( n=12, 2005~2008)
Rituximab (500mg), Low-dose (30g) IVIG, Plasmapheresis (PPH, 6x)
第二組：BLP ( n=11, 2009~2010.07 )
Bortezomib (1.3 mg/m2, 4x) +Low-dose IVIG, PPH
第三組：BHP ( n=11, 2010.07 )
Bortezomib, High-dose IVIG (1.5 g/kg), PPH
結果發現BHP相對於RLP的Graft Survival比較好( p = 0.003)，其他每兩組比較並沒有看到Graft Survival有顯著差異。
結論
1. Early AMR ( up to 14 days )
IVIg+Pp相較於Pp，不管對Graft survial或Patient survival 皆IVIg+Pp優於Pp。
2. Late AMR ( 6 months )
High dose IVIG+DFPP，Graft survival及GFR皆明顯改善。
3. Treatment regimens
Plasmapheresis or immunoadsorption+Low-dose intravenous immunoglobulin (IVIg; 100 mg/kg) or High-dose IVIg (2 g/kg)±Steroids
4. Rituximab, Bortezomib, Eculizumab , C1INH沒有很明確的證據
延伸閱讀
治療性血漿分離( Plasmapheresis )
那些疾病可以使用Plasmapheresis治療呢？