為什麼腎臟功能不好會貧血？

整理：陳鋭溢

慢性腎臟病常會發生貧血，男性有慢性腎臟病在老年人比較容易有貧血，而女性則是在年輕族群比較常見，可能和月經週期的鐵質流失有關。

1. 在早期（第一期到第三期）的慢性腎臟病，貧血不常見。
2. 在eGFR小於60 mL/minute/1.73m2 ，貧血比較常見，除非eGFR小於30 mL/minute/1.73m2，否則貧血並不是慢性腎臟病的嚴重併發症。
3. 慢性腎臟病發生貧血較常見於年輕女性、老男人、非裔美國人。
4. 慢性腎臟病合併有糖尿病的患者，貧血比較嚴重。
5. 第三期慢性腎臟病應開始注意有沒有貧血的問題。

腎性貧血的病生理學

血液中紅血球的平衡取決於移除老舊紅血球細胞（每天約移除1%），以及骨髓製造的新細胞，除此之外，紅血球生成素（EPO）主要由腎臟製造，並和骨髓的紅血球母細胞（Erythroid progenitors）上的紅血球生成素接受器（EPO-R）結合，這些過程也會受其他因素影響，像是鐵質、維生素B12和葉酸。

紅血球生成素（EPO; Erythropoietin）

EPO是調節紅血球生成的賀爾蒙，主要由腎小管周圍的間質細胞製造（peritubular interstitial cells），而EPO的製造主要和「 缺氧 」有關，HIF（Hypoxic-inducible factors）可以因為缺氧而穩定EPO製造的轉錄因子。

HIF分為HIF-α和HIF-β，會和特定缺氧反應的DNA片段結合，α subunit在氧氣的狀況下，會因為proteasome系統的作用，和腫瘤抑制蛋白VHL（Von-Hipple-Lindau）結合而快速的退化，如果VHL蛋白質發生突變，會使HIF-α無法裂解，導致EPO製造增加，這樣疾病稱為「Chuvash congenital polycythemia」，是一種體染色體隱性遺傳疾病。

因此，缺氧情況下，α subunit的退化被抑制，導致身體中HIF-α濃度快速增加，並形成HIF-α轉錄複合體；腎臟HIF-2會因為缺氧而使EPO製造增加，如果腎臟HIF-2沒辦法製造，肝臟的HIF-2變成是主要調節EPO製造的地方。

但是β-subunit的濃度對於缺氧沒有反應。

當EPO製造有問題時，會有更多的細胞凋亡，EPO濃度不夠足以維持母細胞的分化，導致reticulocyte製造不足，最終導致貧血。

鐵、葉酸、維生素B12和紅血球生成的關係

紅血球分化時期，會被葉酸或維生素B12影響；而且大部份老化的紅血球透過巨噬細胞回收鐵質，形成紅血球生成的鐵質來源，每毫升的血液中有0.5mg的鐵，所以長期的血液流失會導致血液中的鐵不足，使紅血球無法生成，造成貧血。

慢性腎臟病與EPO

1. 在慢性腎臟病的病人相對於腎臟功能正常的人，EPO濃度較高。
2. 在輕度到中度慢性腎臟病的病人，貧血變嚴重，但是平均血液EPO濃度上升。
3. 當GFR小於40 mL/min時，血液中EPO濃度會下降更多，而且和貧血的程度無關。
4. 甚至慢性腎臟病更嚴重時，如果血紅素低，還是保有製造EPO的功能。

尿毒性紅血球（Uremic erythrocytes）沒有辦法對於氧化壓力有效反應，可能和glutathione缺乏有關；Carnitine的缺乏也可能導致尿毒紅血球壽命減少；透析病人每次透析大概會流失平均0.98毫升的血，每毫升的血有0.5毫克的鐵；人體對於EPO的反應會因為透析而改善，而慢性腎病變所需的EPO劑量比腎臟功能正常的人內生性的EPO還多，可能和腎臟功能不好長期處於發炎狀態有關，像是EPO製造減少、反應差，加上hepcidin會減少鐵的吸收與利用。

Hepcidin對於鐵的調節

血液中鐵質的平衡主要透過腸道吸收、巨噬細胞對鐵的再回收、以及肝臟的儲存與利用。Hepicidin由肝臟分泌，藉由抑制吸收性腸上皮細胞（absorptive enterocytes）、巨噬細胞、肝細胞的Ferroportin(FPN)蛋白，抑制鐵釋放到血液中，所以缺氧時Hepcidin會被抑制，促使血液中的鐵被利用。

TMPRSS6（Transmembrane serine protease 6）位於細胞表面，可以偵測血液中鐵含量的不足，可以抑制Hepcidin的製造，使得腸道吸收鐵質增加，如果TMPRSS6突變，就會產生iron-refractory iron deficiency anemia（IRIDA）。

慢性疾病的發炎與貧血

慢性腎臟病有急性發炎、細菌感染、腫瘤的時候會使EPO製造功能受損、EPO反應降低，發炎會抑制erythroid progenitor的分化、減少紅血球的壽命，導致貧血。 TNF-α會抑制紅血球的生成、減少EPO的製造。

結論

1. HIF（Hypoxic-inducible factors）可以因為缺氧而穩定EPO製造的轉錄因子。
2. Chuvash congenital polycythemia：會使HIF-α無法裂解，導致EPO製造增加
3. 尿毒性紅血球（Uremic erythrocytes）沒有辦法對於氧化壓力有效反應，可能和glutathione缺乏有關；Carnitine的缺乏也可能導致尿毒紅血球壽命減少。
4. Hepicidin由肝臟分泌，藉由抑制吸收性腸上皮細胞（absorptive enterocytes）、巨噬細胞、肝細胞的Ferroportin(FPN)蛋白，抑制鐵釋放到血液中，所以缺氧時Hepcidin會被抑制，促使血液中的鐵被利用。

參考資料

Brenner 10th Chapter 57: Hematologic Aspects of Kidney Disease

更多追蹤