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2021年2月13日 星期六

紅斑性狼瘡腎炎介紹-黃筠婷醫師整理

 


整理: 黃筠婷醫師


在2020年的《美國腎臟疾病雜誌》(AJKD; American Journal of Kidney Diseases)介紹了紅斑性狼瘡腎炎，擷取出一些重點和大家複習。



前言


紅斑性狼瘡是一種侵犯多個器官的自體免疫疾病，通常發生在育齡年紀的女性，而且常常會侵犯到腎臟。但是如果男生罹患紅斑性狼瘡，病程進展更快速，而且常侵犯腎臟和心血管系統，相較於女性而言，更容易進展成腎臟衰竭。

除此之外，紅斑性狼瘡如果合併腎炎，比沒有合併腎炎的死亡率更高，在增生型腎炎(Proliferative Lupus Nephritis)發病五年內，大約有2-25%的病人因為腎臟問題死亡，而且有10-30%病人因為狼瘡腎炎導致腎臟衰竭而需要透析。


病理表現，過去和現在改了那些?


ISN(International Society of Nephrology)和RPS(Renal Pathology Society)過去將狼瘡腎炎分成六類，其中Class I, Class V, Class VI沒有改變，但是Class II, Class III, IV在2018年時做了一些修訂和調整。

Class II的改變在於更清楚的描述mesangial hypercellularity，我們在mesangial area看到大於等於四顆被基質包圍的nuclei即可定義為mesangial hypercellularity。


Class III 跟 Class IV調整的地方有幾項:


  1. 以endocapillary hypercellularity取代endocapillary proliferation。因為大部分病理呈現以發炎細胞侵入腎絲球微血管，不一定有增生，所以hypercellularity一詞更能準確的描繪病理發現。
  2. 第二點是crescent 另外再細分成三類: 包含cellular, fibrocellular, fibrous。
  3. 我們將class IV之中的class IV-S (≧50% glomeruli with segmental lesions)與IV-G (≧50% glomeruli with segmental lesions)刪除了，由於這樣的分類較為主觀，且研究方面沒有預測價值。
  4. 第四個修訂之處，則是class III 及IV的active, chronic分類，目前以activity跟chronicity indices的分數來取代。


狼瘡腎炎的診斷


診斷部分，現今腎臟切片仍然是gold standard，至於何時須執行腎臟切片來診斷紅斑性狼瘡腎炎，2020年的《美國腎臟疾病雜誌》目前歸類有以下幾種狀況

  1. 每天蛋白尿大於500mg (Proteinuria >500 mg/d)
  2. 不管蛋白尿多寡，找不到除了紅斑性狼瘡外讓GFR下降的原因
  3. 蛋白尿合併新發生的腎炎尿液沉渣(dysmorphic RBC, RBC casts, WBC casts)

此外，值得注意的是，不是所有紅斑性狼瘡病人腎臟出現問題，我們就說他是紅斑性狼瘡腎炎，需考慮以下幾種情況:

  1. TMA/antiphospholipid nephropathy
  2. Non-immune complex podocytopathy
  3. Tubulointerstitial nephritis
  4. Acute tubular necrosis
  5. Renovascular disease
  6. Nephrotoxicity from medications

那何時會考慮重覆再做一次腎臟切片呢? 目前沒準則規定，不過大原則而言都是基於「找原因」，例如: 紅斑性狼瘡腎炎又復發(flare up)、對於治療一直無效、或者我們無法辨別持續性的蛋白尿是因為疾病處活性中或是慢性腎硬化造成。


關於治療


分為Non-proliferative type和Proliferative type



Non-proliferative type (Class II以及Class V)，治療以kidney protective measure為主，只有在產生腎外臨床表徵時，才會考慮使用immunosuppressant。反觀Proliferative type (Class III, IV, III/IV+V)處置上，以immunosuppressant 與corticosteroid為主。Kidney protective measures包括蛋白尿以及血壓控制，藥物以ACEi/ARB為主，血壓則建議125/85 mmHg以下。

Proliferative type (Class III, IV, III/IV+V)治療有兩階段: Induction跟 Maintenance。Induction therapy的核心治療藥物為SOC (Standard-of-Care) therapy，即是corticosteroid + cyclophosphamide 或 corticosteroid + MMF。

ELNT trial將標準劑量(NIH regimen)與低劑量的cyclophosphamide做比較，發現兩者在短期remission、長期腎功能保存上效果一樣，不過低劑量那組副作用較少。

ALMS trial則將標準劑量(NIH regimen)的cyclophosphamide與MMF做比較，發現兩者兩組的total response在6個月追蹤時差不多，其中complete response持續增加，而持續在3.5年之後追蹤發現兩組增加幅度差不多，但MMF在消化道副作用較多。目前標準劑量(NIH regimen)的cyclophosphamide一般用於resistant或 severe病人身上。

Induction 結束之後要達到complete response不常見，反而relapse比較常見，而且更有機會進入慢性腎損傷，因此maintenance治療很重要，其目的即是著重鞏固complete remissions，希望不要有induction 的治療毒性，避免flare up。目前治療長度沒有明文規定，大體以12-36個月為主，有專家建議complete remission後藥物至少持續使用12到18個月。Maintenance therapy以MMF與azathioprine為兩個常用藥物。


兩者在第一次flare up的時間差不多，但在避免治療失敗以MMF較優，懷孕病人不能使用MMF，使用Azathioprine要檢測thiopurine methyltransferase (TPMT) activity。


除了MMF, azathioprine還有沒有其他藥物可以使用呢?


Rituximab，為一種作用在人類CD20的單株抗體。LUNAR trial比較Rituximab + SOC(Standard-of-Care) 和Placebo + SOC的差異，發現，雖然rituximab這組在anti-DNA Ab下降，補體上上升，但整體治療效果沒達到統計意義。目前Rituximab較常用在難治性紅斑性狼瘡腎炎，或無法忍受傳統治療的病人身上。

其餘正在進行臨床試驗的單株抗體包括Obinituzumab, Anifrolumab。

CNI (Calcineurin)也可以用來治療紅斑性狼瘡腎炎，包括Cyclosporin, Tacrolimus，以增加 induction remission rate，減少蛋白尿，目前進行臨床試驗的CNI有Voclosporin。

另外我們也可以考慮多種藥物組合 Multitarget therapy (MTT)。研究顯示，Tacrolimus 加上MMF 與 corticosteroid一起使用，可以達到 50%的complete response, 40% partial response；而Tacrolimus (4mg/d)與MMF (1g/d)合併使用可達46%的complete response。現有phase 3的AURA-LV trial，以voclosporin與SOC (MMF 2g/d, reduced-dose prednisolone)為組合正在進行中。


Class V 的治療


主要依據蛋白尿的數值來決定治療走向，看immunosuppressants是否介入，通常建議若是Nephrotic-range proteinuria則加上immunosuppressants，但本篇建議persistent proteinuria >1g/d即可考慮加上，主要原因是ELNT trial裡發現，於一年之後追蹤，proteinuria <0.8/d的病人(proliferative, membranous LN)有良好的長期預後。



若是sub-nephrotic proteinuria 且腎功能良好，考慮kidney protective therapy，immunosuppressants只有用在有extra-renal manifestations或proteinuria>1g/d病人身上。另外hydroxychloroquine為adjuvant therapy，若沒有contraindication，建議在所有SLE病人身上使用。

若是nephrotic proteinuria ± 腎功能差，考慮使用hydroxychloroquine, kidney protective measures以外，可加上immunosuppressants (如圖)


懷孕病人


有計畫懷孕者，最好先保持6個月疾病無活性狀態(Quiescent 6 months)，並在計畫懷孕前3個月開始實施Pregnancy-friendly regimen，將MMF轉換成azathioprine，CNI可持續使用，而且我們不建議在嘗試懷孕的同時調降immunosuppressants。若是孕期中疾病活化者，建議於妊娠20週執行腎臟切片以做診斷，可以使用的藥物包括Hydroxychloroquine, corticosteroid, azathioprine, CNI，唯注意steroid會增加妊娠糖尿病的風險，所以使用需要注意，另外hydroxychloroquine建議一定要用，可以降低胎兒小於妊娠年齡機率以及先天性胎兒心臟傳導的風險。而懷孕中禁止使用的藥物則包括Cyclophosphamide, MMF, Methotrexate以及Leflunomide。


總結

  1. Class II, Class III, IV病理診斷的描述皆有改變
    1. Class II: Mesangial area看到大於等於四顆被基質包圍的nuclei: hypercellularity
    2. Class III, IV: 以endocapillary hypercellularity取代endocapillary proliferation
    3. Class III, IV: Crescent再細分成三類: 包含cellular, fibrocellular, fibrous
    4. 刪除Class IV之中的class IV-S (≧50% glomeruli with segmental lesions)與IV-G (≧50% glomeruli with segmental lesions)
    5. 目前以activity 跟chronicity indices的分數來取代active和chronic的分類。
  2. 治療分為Non-proliferative和proliferative
    1. Non-proliferative(Class II以及Class V):保護腎臟、使用ACEi/ARB控制血壓
    2. Proliferative type (Class III, IV, III/IV+V)處置上，以immunosuppressant 與corticosteroid為主。而且治療分為兩階段:induction和maintenance。
    3. Induction therapy的核心治療藥物為SOC (Standard-of-Care) therapy，即是corticosteroid + cyclophosphamide 或 corticosteroid + MMF。
    4. Maintenance therapy以MMF與azathioprine為兩個常用藥物。
  3. Type V的治療:
    1. 蛋白尿每天少於3.5克、正常腎臟功能: hydroxychloroquine、保護腎臟，如果蛋白尿每天大於1克，可以考慮免疫抑制劑。
    2. 蛋白尿每天大於3.5克或合併腎臟功能受損: hydroxychloroquine、保護腎臟、免疫抑制劑。