溶血尿毒症候群 （HUS） 栓塞性血小板低下紫斑（TTP） 鑑別診斷

作者：謝志杰、陳鋭溢


TMA (Thrombotic microangiopathy)的鑑別診斷包括 atypical hemolytic anemia (aHUS), Thrombotic Thrombocytopenic purpura (TTP), 和 Shiga toxin producing E-coli Hemolytic Uremic Syndrome (STEC-HUS) 。此篇文章，將從機轉切入，帶給大家對於TMA最基本又紮實的認識。

TMA的鑑別診斷

要診斷TMA，必須血小板低下加上Microangiopathic Hemolytic anemia(MAHA)兩個條件同時成立；血小板低下是指血小板< 150000/mm3 或和 Baseline比下降大於25%，而MAHA就是檢驗數據上看到 LDH上升、Haptoglobin下降、Hb下降、Bilirubin上升，以及血液抹片上有Schistocytes。

但是，血液抹片上看到Schistocyte，必須先排除以下幾種可能： 

1. DIC(Disseminated intravascular coagulopathy )，可以測PT, aPTT, FDP, D-dimer, Fibrinogen幫助鑑別診斷。 
2. 排除瓣膜心臟病(Valvular heart disease)。

然後至少包含下列一項，包括神經學症狀、腎臟侵犯、腸胃道症狀。神經學症狀像是：意識異常、癲癇發作；腎臟侵犯像是肌酐酸上升、腎絲球過濾率下降、血壓上升、尿液檢查異常；至於腸胃道症狀則包括腹瀉（不一定有血）、噁心、嘔吐、肚子痛、腸胃炎。

接下來就評估ADAMTS13這個酵素的活性囉！如果不能驗ADAMTS13， 但是Cr>1.7~2.3 mg/dl或血小板> 30000/mm3 ，Severe ADAMTS13 deficiency(TTP)較可以排除。 

如果ADAMTS13< 5%，則可以診斷TTP；ADAMTS13 > 5%，是atypical HUS；但是在這之前必須排除Shiga toxin producing E-coli Hemolytic Uremic Syndrome。

HUS (Hemolytic uremic Syndrome)

HUS的特徵：MAHA + Renal Failure + thrombocytopenia
可分為兩種：

1. Stx-associated: E-coli(O157:H7), Shigella dysenteriae ( Shiga toxin producing bacteria ) 
2. Neuraminidase-associated: Streptococcus pneumonia

Stx-Associated HUS機轉：

產生Stx的E.coli粘附在腸道粘膜的上皮細胞上，導致brush border villi被破壞，並且釋放毒素，這些毒素被腸道細胞(透過表面的Gb4受器) 吸收，並且跑入循環中；可能也會透過PMN來增加paracellular permeability。 

跑到循環中的毒素透過RBC, platelet, monocyte的攜帶，跑到腎臟或其他含有Gb3受器的器官，Stx比較喜歡Gb3受器，所以從PMN中被釋放出來，接著刺激P-selectin，吸引neutrophil過來。除此之外，Stx也會和vWF作用，使得ADAMTS-13剪碎vWF減少，於是，透過增加血小板黏附，活化和聚集來減少黏附在內皮細胞上UL-vWF的分割，最後形成了TMA。

Stx-HUS的症狀

Stx-HUS平均感染到發病約3天，症狀有Abdominal Cramping pain、血便、嘔吐、發燒，即使症狀緩解好幾個禮拜，還可以看到Stx-E-coli在stool內，所以Antimotility agents都會增加E.coli感染後得到HUS的風險。

Stx-HUS的治療

1. Supportive management keep electrolyte and water imbalances 
2. Bowel rest 
3. Antimotility agents should be avoided 
4. 抗生素只能使用在有菌血症的病人身上 (因為抗生素可能會增加HUS達17倍風險) 
5. Heparin和antithrombotic agents 可能增加出血的風險，應該避免 
6. Plasma infusion或exchange在Stx-HUS可能有用 
7. Kidney transplantation是可以考慮且對於進展到ESRD之孩童有效安全治療方式（但要去篩檢是否有HUS associated gene） 
8. Eculizemab可能有用

註：HUS使用抗生素時機： 血液中有細菌，或受S. dysenteriae type 1的感染。

Streptococcus pneumonia-associated HUS

電燈泡的燈絲想像是Glycoprotein Lipid，燈泡頭有很多T Antigen，上面有很多N-Acetyl-Neurominic acid，而且血液中有Anti-T Anbibody，當虛線的Neuraminidase把T antigen和N-Acetyl-Neurominic acid的連結切掉時，T antigen的暴露出來，就會受到Antibody的攻擊，所以不像其他HUS，Streptococcus pneumonia所造成的HUS，Coombs test是陽性的。

aHUS ( atypical Hemolytic uremic Syndrome )

aHUS是因為補體系統受到異常的活化，引起的原因有Familiar和Sporadic，其中Sporadic又有以下幾種可能： 

1. Idiopathic : CFH mutation 最多 
2. Pregnancy 
3. HELLP syndrome 
4. Drugs 
5. Transplantation 
6. HIV 
7. Malignancy

補體系統可以分為三種：Classical pathway、Lectin pathway、Alternative pathway。Classical pathway是C1q, C1r, C1s和細菌抗原結合形成C1 complex(C1q, C1r, C1s)，形成C4C2a，後來形成C5，變成MAC(Membrane attack complex)；Lectin pathway是MBL+MASP1+MASP2= C1-like complex)與細菌表面mannose residue結合形成C4b2a enzyme complex，後來也是形成C5；Alternative pathway就很特別了，被C3 convertase分解的C3會自己反過來增強自己，C3分解成C3a＋C3b，C3b與factor B結合變C3bBbP，所以Alternative pathway引起的aHUS，C4正常、C3下降。

除此之外，CFH、CHI、MCP會抑制Alternative pathway，但是只有MCP附著於細胞膜上，其他都是在血液中，因此，對於MCP mutation的aHUS，plasma exchange是沒有效的，因為MCP牢牢的黏在細胞膜上。

要發生aHUS，通常跟兩個因素有關，大部分的病人都會有一個trigger(Infection和pregnancy是最常見的triggers)；除此之外，Genetic variant (modifier)會增加發生疾病的風險；常見易導致aHUS之危險基因變異包括CFH, CD46, and CFHR1；MCP mutations病人經過腎臟移植後預後佳，80%以上不再復發。 治療可以使用Humanized anti-C5 monoclonal antibody: Eculizumab 。

TTP ( Thrombotic Thrombocytopenic Purpura)

TTP的特徵：Thrombocytopenia, MAHA, fever, neurologic, renal dysfunction。而且Coomb’s Test: Negative，PT、aPTT、Fibrinogen正常，必須和DIC鑑別診斷；而診斷 TTP一定要有thrombocytopenia，而Purpura是minor，且不一定要有，TTP中有90% 有神經學症狀 。

TTP機轉

很多vWF會聚集在一起形成Fold vWF，ADAMTS13可以當作剪刀，把vWF剪掉，就不會使Platelet沈積，但是如果ADAMST13缺乏時，就沒辦法剪掉Fold vWF，造成血小板滾來滾去之後，黏著在血管上，就聚集越來越多，形成thrombus。

TTP治療

理論上來說，Plasma exchange比Plasma infusion更能有效移除anti-ADAMTS13 Antibody。Corticosteroid可以抑制anti-ADAMTS13 Antibody的合成。 

Rituximab可用於對於plasma exchange、methylprednisolone效果不好的病人，或者用於Acute relapse TTP，而且可以預防relapse。

總結

1. TMA診斷：血小板低下加上Microangiopathic Hemolytic anemia(MAHA)。並至少要有以下其中一種症狀：神經學症狀、腎臟侵犯、腸胃道症狀。

PS. 如果血液抹片看到Schistocyte，要排除DIC和心臟瓣膜疾病。

2.所以Renal Microvascular disease包括STEC-HUS、Atypical HUS、TTP。要先驗Shiga toxin，排除STEC-HUS，再測ADAMTS13判斷是Atypical HUS或TTP，如果ADAMTS13< 5 %，較像TTP。

3. Atypical HUS是補體受到不正常活化，補體系統分為三個Pathway，Classical、Lectin、Alternative Pathway，其中Alternative pathway 被C3 convertase分解的C3會自己反過來增強自己，所以C3降低、C4正常。

4.TTP是缺乏ADAMTS13，形成fold vWF，造成血小板的堆積，而造成栓塞。

參考資料：Brenner Chapter 35  Microvascular and macrovascular disease of the kidney
此篇內容主要為高雄榮總腎臟科總醫師謝志杰醫師整理，感謝謝醫師同意刊出。

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