Crystal nephropathies ( Crystal造成腎損傷的機轉介紹 )

作者：陳鋭溢

這是2017年Nature Review Nephrology 的文章，說明Crystal Nephropathy造成腎衰竭的機轉，以及將Crystal Nephropathy分為三種Type，每一種Type的病生理機轉、造成原因、臨床表現皆有清楚的說明。


Crystal Nephropathy分為三種：Type 1 血管造成 ( Vascular crystallopathy ),  Type 2 腎小管相關 ( Tubular crystallopathies ), Type 3 結石原因 ( Urolithiasis )。

Vascular Crystallopathy- Cholesterol embolism

    Vascular crystallopathy可能是 Cholesterol embolism導致，以及可能造成 Atherosclerosis Nephroangiosclerosis的表現。

Cholesterol embolism 是一種atheroembolic renal disease，腎臟功能會突然變差，主要容易發生在男性抽菸有高血壓、全身性粥狀動脈硬化病人身上，除此之外， 有心臟手術、胸主動脈手術、心導管檢查、冠狀動脈成型術 ( Coronary angioplasty )的病人也容易發生。可以以超音波測量Renal column旁interlobar vessel 的 RI ( Resistivity indices )，正常是小於0.6。

    而在病理切片下，可以看到腎動脈 intimal 和 medial layer 增厚、皮質萎縮( Cortical Atrophy )、 廣泛間質纖維化和慢性發炎 (  Diffuse interstitial fibrosis and chronic inflammation )；在trichrome的染色下，可以看到 Cholesterol atheroemboli 沈積在中型動脈管腔中 （ 如圖 ）， 看起來會是紡錘型的空腔( Spindle‐shaped empty spaces )， 主要是Cholesterol在福馬林固定時被溶解掉，空腔周圍還有許多發炎細胞。

    病生理機轉方面，有可能是自發性( Spontaneous )、創傷性( Traumatic )或手術 ( procedure ) 導致主動脈的斑塊掉落塞住小動脈 (100–200 μm in diameter)，在腎臟會塞住arcuate 和 interlobar arteries，導致皮質和髓質梗塞。

Vascular Crystallopathy-  Atherosclerosis Nephroangiosclerosis

Atherosclerosis Nephroangiosclerosis 是高血壓導致腎動脈狹窄最常見的臨床表現，有可能是 Cholesterol 或 Apatite calcium phosphate crystals使得intrarenal arterioles 瀰漫性血管硬化，這些Cholesterol Crystals可能會導致動脈壁的巨噬細胞 lysosomal leakage，引發一連串的發炎反應；除此之外，還會因為Renal Hypoperfusion 造成 RAA System的活化 ( Renin–angiotensin system )，使得高血壓更嚴重；持續性的腎臟缺血會造成腎臟萎縮 ( Renal atrophy )、慢性腎病變 ( Chronic kidney disease ) ，主要表現有腎絲球硬化( Glomerulosclerosis ）、腎元數目減少( Nephron loss）和間質纖維化( Interstitial fibrosis）。目前以支持性療法為主。

Tubular crystallopathies 原因與病理表現

有可能是礦物質( Minerals )、蛋白質或藥物塞在Tubular lumen中，接下來介紹幾種常見的Tubular crystallopathies。

Paraprotein-induced crystal Nephropathy，像是Light Chain Cast Nephropathy，常見於Lymphoma、Leukemia 開始化學治療時發生；一些 light chains 加速 β-sheets 在細胞外有amyloid fibril 的沈積，導致 nephrotic syndrome。Immunoglobulin light chain crystals 會對近曲小管、遠曲小管造成破壞，病理切片下，表現針狀( Needle Shape )的沈積，如連結中的d圖，而連結中的g、h圖是在電子顯微鏡下，Crystal沈積在podocyte 和Tubule中的表現。

Acute Urate-crystal， 常見於 Leukemia 或 severe Lymphoma做完化學治療後，發生Tumor lysis Syndrome時，尿酸結晶會使廣泛的腎臟細胞壞死，使得腎元失去功能，治療為積極給予輸液，或給予Rasburicase。

Cholemic crystal nephropathy ( Bile Cast Nephropathy ) ，是Bile Pigment 的沈積，腎小管的上皮細胞看起來比較腫脹 ( Swollen )，在HE染色下，會是黃色到咖啡色的表現，如圖a，治療為增加水份的攝取、治療肝臟疾病或考慮肝臟移植。

飲食方面，如富含草酸鈣、磷酸鈣的食物、含磷酸鈉的瀉藥。草酸鈣如菠菜、大黃、紅茶、柑橘類水果；磷酸鈣為富含Vitamine C的食物或飲料，治療為增加水份的攝取。

藥物方面， 愛滋病治療藥物 Indinavir、抗病毒藥物Acyclovir、抗生素Sulfamethoxazole( 特別是High dose或缺水的時候 ) ，都是導致Crystal Nephropathy的常見藥物。

Myogen Crystal Nephropathy，橫紋肌溶解症造成 ( Rhabdomyolysis-associated myoglobinuria )，可能是因為Trauma、Cocaine、Colchicine 或 Statins類藥物；病理切片下，會在腎小管中看到稜稜角角的結晶，如圖e。

其他像是先天性基因問題，APRT( Adenine phosphoribosyltransferase deficiency )缺乏，導致Adenine的沈積 ( 圖d )，其他影響尿液中minerals 或 metabolites的濃度，像是 Oxalate in primary hyperoxaluria、Uric acid in genetic forms of gout 、Cystine in cystinosis ( 圖c )。

Tubular crystallopathies的病理機轉

    有一些cast沈積在tubular cell，透過Necroptosis造成tubular cell的死亡，Crystal 會被Phagolysosome吃掉，進行Phagocytosis，釋放出cathepsin B (cat‐B)， cat B 再去切下RIPK 1，當Caspase‐8 被抑制時， RIPK1 degradation 會促使 RIPK3–MLKL necrosome complex的產生，導致 Tubular cell necroptosis。 在老鼠的研究發現，不管缺乏RIPK3 或 MLKL 都可以預防Oxalate crystal 所導致的腎衰竭。快死的Tubular cell會釋放出DAMPs ，開始一連串的發炎反應。

Dendritic cells 和 Macrophages 會在組織間隙吞噬 Crystals，接著Lysosome 不穩定釋放出cat-B，刺激ROS，活化NLRP3釋放出IL 1b ，IL1b在腎臟中刺激發炎表現；除此之外，TNF receptor也會刺激 NF-kB ，活化NLRP3，釋出IL 1b，引發發炎反應； RIPK3 和 MLKL 也會活化 NLRP3，但是不是由crystal引起，目前仍不清楚。

整個發炎反應，TNF 也會和Necoptosis上面的receptor結合，使得renal cell 釋放更多的DAMPs，TNF a, Vasodilation, Leukocyte recruitment, Vasodilation, Vascular permeability的增加，會刺激補體系統的活化，導致Necroptosis釋放更多的DAMPs，DAMPs又刺激發炎反應，形成惡性循環。

Granuloma的形成機轉

1.草酸鈣太多，沈積在腎小管，2.活化TNFa 接受器 ， 3.活化TNFa pathway， 4.Crystal phagocytosis、lysosome formation 也可以活化 TNFa pathway ，5. Crystal adhesion molecules (CAMs) such as CD44 and annexin II 幫助黏在tubular cell的表面 ，6.更多的crystal黏著上來。後來形成crystal plug，就跑到interstital compartment。

Crystal plug 逐漸聚集，吸引Giant cell、 macrophage和 epithelioid cell， 一起形成granuloma。

Urolithiasis

    依照石頭在泌尿道的位置分類：Kidney (nephrolithiasis)、Ureter (ureterolithiasis)、Bladder (cystolithiasis)。危險因子有：Oxalate-rich diets, fructose-rich drinks 、Low urine volume、Low fluid intake、Excessive extrarenal fluid losses (Diarrhea, Sweating) 或 Genetic metabolic diseases。臨床表現：急性可能會有Flank pain，除非兩邊輸尿管都塞住，否則尿量減少是比較少見的；而慢性的臨床症狀可能為腰痛( Flank pain )、血尿、排尿困難、泌尿道感染，甚至沒有症狀。

有時候內視鏡就可以看到結石沈積，如圖a b就是內視鏡看到的草酸鈣結晶( white Randall’s plaque ) ，圖c的病理切片是在亨利氏管細支的Basement Membranes上有Randall’s 或 interstitial plaques沈澱。

圖e是Primary hyperparathyroidism的病人高尿鈣沈積在Bellini ducts，右上角是在電腦斷層下的結果；圖f是在電子顯微鏡下觀察到在Collecting ducts的沈澱。

治療就是疼痛控制、移除石頭、鹼化尿液，維持尿液pH值在7.0~7.2之間。

總結

• Type 1 Vascular crystallopathies ( Cholesterol embolism, Atherosclerosis Nephroangiosclerosis ) 
• Type 2 Tubular crystallopathies ( Light chain, Urate crystal, Chemical(Bile), Drug, Diet )
• Type 3 Urolithiasis

延伸閱讀

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