WFU

2017年11月30日 星期四

IgA Nephropathy


作者：陳鋭溢 


Jennifer C. Rodrigues 在2017 Clinical Journal American Society Nephrology發表了一篇IgA Nephropathy的review 文章，由流行病學、病生理機轉、臨床表現到治療做詳細的介紹。


流行病學


在太平洋亞洲有高發生率，可能因為缺少病理切片而降低診斷率，在 McGroganA的Systemic review中，IgA nephropathy全世界每百萬人口約2.5人的發生率，除此之外，Barbour SJ指出環太平洋亞洲地區的IgA nephropathy較容易進展成末期腎病變，基因和環境因素可能影響疾病的病生理機制。


病生理機轉



Plasma cell製造出mucosal IgA，分為T cell dependent和T cell independent 。T cell dependent 方面，T cell cytokines 像是APRIL促使 B cell class 轉變成IgA1-producing plasma cells ，所以，B cell 和 plasma cell 抑制劑 (e.g., rituximab, bortezomib) 可能可以使IgA 製造減少。




IgA nephropathy 製造出來的 IgA1是 underglycosylated (Gd-IgA1)，Antiproliferative drugs 可以減少 anti-glycan autoantibodies的產生。

Gd-IgA1–auto-Ab immune complexes 活化補體系統的 alternative pathway，補體抑制劑可以抑制這些補體複合物的產生。

這些免疫複合物會導致局部發炎、細胞增生、最後纖維化，如果有藥物可以抑制導致腎絲球、腎小管、腎間質發炎的路徑，就可以避免腎臟遭到破壞，像是Anti-Gd-IgA1-auto Ab, autoantibody directed at galactose-deficient IgA1.

血液或腎絲球上的immune complex，主要由Galactose-deficient IgA1、IgG autoantibody 組成，他們會攻擊O-glycans和C3，而Galactose-deficient IgA1 受到環境和基因的影響，在25% IgA nephropathy的血液中會上升。

在老鼠研究方面，我們可以發現Aberrantly-glycosylated IgA過度增生，和BAFF-overexpressing (TNF-α family) 有關，APRIL(a proliferation- inducing ligand) 和BAFF影響到B細胞的signaling receptor，如果老鼠和致病菌細菌有所接觸，會導致IgA過度增生，使得B cell的分化和BAFF，APRIL的增生，導致IgA nephropathy，但是人類需要更多基因研究證實。

使用免疫抑制劑可以減緩蛋白尿，雖然對於長期預後沒有改善，但是代表Anti-glycan antibodies有一定的角色，但是這些只是短期的治療，Anti-glycan antibodies 是疾病形成過程中的一部分，基因的影響和環境決定的缺陷， 可能不會受簡單的免疫抑制劑治療而改變。

臨床病理- MEST


「 MEST 」是指 Mesangial hypercellularity、Endocapillary hypercellularity、Segmental glomerulosclerosis、Tubular atrophy，也是「 Oxford Score 」，以下是分期說明。

M0/M1：是否 >50% 的腎絲球表現 mesangial hypercellularity
E0/E1 ：是否 endocapillary hypercellularity
S0/S1 ：是否 segmental glomerulosclerosis
Fibrosis involving cortical area：T0 1-25 %、 T2 26%–50%、T3 > 50%。

歐洲 Herzenberg發表的VALIGA cohort study，validation這個Oxford Score，應用在regression models上， 證實每一項變量對於臨床預後的獨立貢獻，MEST的重要性在於可以減少觀察時間，並可以準確預測那些病人對於Adverse outcome有高風險。像是Tesar et al的VALIGA substudy，發現使用Corticosteroid 可以改善IgA nephropathy腎功能，尤其是在 Mesangial proliferation、Segmental glomerulosclerosis、Tubulo-interstitial fibrosis改善更明顯， 雖然這些觀察型的資料沒有辦法給很肯定的答案，但是未來可以有更多試驗，藉由MEST score來給予IgA nephropathy治療上的方向。

Crescent的角色


是否可以根據Crescent來預估IgA nephropathy的預後，目前仍然是個挑戰， 如果腎絲球大50% 有Crescent，10年間會有75%會進展成末期腎病變， 而Oxford score沒有把Crescent因素納入，是因為Oxford Study 不包含rapidly progressive courses， 因此不清楚高比例的Crescent是否和adverse outcome 有關。

但是，仍有meta-analysis納入Oxford study 和4 validation studies，發現有 Crescents 有較高的風險有較差的預後， 因此在 2014 First Oxford Conference on IgA Nephropathy，將Crescent score加入Oxford (MEST) classification。

C0 沒有 cellular or fibrocellular crescents
C1 cellular/fibrocellular crescents in <25% 
( 和C0比較起來，在沒有使用免疫抑制劑的病人增加較差預後的風險）
C2 Crescents in ≥25% of glomeruli
（就算給免疫抑制劑，預後較差的風險還是增加）


 臨床症狀


症狀多樣化，從無症狀的微血尿到Rapidly progressive GN 都有可能， 而無症狀的微血尿＋微蛋白尿 (< 0.5 g/day )，常在學校、軍中、保險體檢發現，有較好的預後，但仍有一部份的人會進展成高血壓、顯著蛋白尿，所以需要長期追蹤，比較少見的臨床症狀是肉眼可見的血尿，在IgA nephropathy必須注意有沒有感染的現象，像是咽喉炎等。

雖然在IgA Nephropathy nephrotic-range proteinuria( >3 g/d )，並不是不常見，但是合併nephrotic syndrome很少； IgA Nephropathy 發生 rapidly progressive course 很少，大部份見於病理切片有>50% 腎絲球有crescents。

治療


RAS blockade
保守治療包括RAS blockade，可以減少蛋白尿，但是不建議使用兩種RAS blockade，因為可能產生併發症，特別是高血鉀。

Corticosteroid
可以減少IgA Nephropathy的蛋白尿。

Pozzi C發表在Lancet 1999年的文章，  有86位切片證實IgA Nephropathy和有蛋白尿1–3.5 g/d持續三個月，而且血液肌酐酸 ≤1.5 g/dl，分成兩組，一組給Steorid治療6個月，一組Supportive therapy，發現 5- year renal survival，Steroid 組比較好(P=0.05) ，一年後蛋白尿減少 (<0.5 g/d), Steroid 組較明顯(P=0.01)，10- year renal survival，Steroid 組比較好(P=0.003)，6個月Steroid的治療，對於防止腎功能的惡化有「 Legacy Effect 」，指的是結束積極治療後，仍可以維持一段時間的好處。

Lv J 2012年在JASN發表一篇Meta-analysis，發現Corticosteroid 可以減少腎衰竭的風險(P=0.002) ，副作用沒有增加，但是limitation是沒有一致使用RAS blockade和Sample size 小； 另外，STOP-IgAN study，選擇 380 IgA Nephropathy有持續性蛋白尿和GFR>30，使用RAS blockade控制血壓，並控制血脂肪有六個月的時間，分成兩組，一組 Immunosuppression、一組 Conservative therapy，其中，Immunosuppression這一組，如果GFR>60，使用corticosteroid，如果GFR: 30-59使用 corticosteroid+ cyclophosphamide，然後用Azathioprine當 maintenance therapy，三年後，immunosuppression 相較於 supportive care更多比例達到full clinical remission(P<0.05)， 但是兩組loss of kidney function沒有明顯差異，而且Immunosupression group有較多比例感染。

Mycophenolate (MMF)
目前IgA nephropathy並沒有建議使用MMF治療。
 
Rituximab
沒有建議使用在早期IgA Nephropathy的治療。

Combination therapy
Corticosteroid +an additional agent適合用於IgA Nephropathy進展迅速的病情治療。 Ballardie FW在2002年JASN 發表一篇A single-center、prospective、randomized、controlled trial，他選擇 38 位病人有「 高風險 」 IgAN，高風險指高血壓加上血液肌肝酸上升大於15%，一組給prednisone + cyclosphosphamide/azathioprine，另一組沒有 immunotherapy， 結果發現使用兩種藥物兩年後改善 renal survival。

但是Combination therpay不是永遠都有好處的， Pozzi C 在2010年JASN有一篇 multicenter、open-label trial，共有 207位病人， Creatinine <2.0 mg/dl + proteinuria>1.0 g/d 持續至少三個月的時間，隨機分成兩組，一組corticosteroids alone ，另一組 corticosteroids + azathioprine 1.5 mg/kg，結果發現Primary outcome和Secondary outcome兩組都沒有差別，但是Azathioprine group有較多的副作用。

其他研究中的藥物包括Oral budesonide (Nefecon)、 Adreno-corticotropic hormone、 Bortezomib ( a proteasome inhibitor )、Fostamatinib( an oral spleen tyrosine kinase inhibitor )。

總結


1. 環太平洋亞洲發生率較高，而且較高機會進展成末期腎病變。
2. 受到T cell、B cell、Galactose-deficient IgA1、IgG autoantibody的影響。
3. MEST ( Oxford Score )可以減少觀察時間，準確預測那些病人對於Adverse outcome有高風險，但無法取代完整的病理報告。
4. 臨床症狀從無症狀的血尿到進展成快速惡化的腎病變都有可能。
5. 治療方面：  
保守治療，使用RAS blockade可以減少蛋白尿。
要不要使用Corticosteroid目前沒有完整的答案，因為沒有Single randomized trial， 但是使用Corticosteroid可以減少IgA Nephropathy的蛋白尿，但副作用也比較多。
Mycophenolate (MMF)、Rituximab目前沒有強烈證據。
Combination therapy不一定有好處。
6.目前缺少Sensitive和specific的早期marker來預測long term outcome
   蛋白尿的緩解是否和renal survival 有關，需要更多的研究
7.Immunotherapy 對於IgAN有顯著toxicity的風險，因此未來治療朝向更目標性、少毒性努力



延伸閱讀