作者：楊翼寧、陳鋭溢
健保支出最多的疾病就是慢性腎衰竭，而第三名和第四名分別是糖尿病和高血壓，如我們所知：慢性腎衰竭、糖尿病、高血壓都有很強烈的相關性，而光是慢性腎衰竭一年就花健保455億元。
根據2016年USRDS的年報，台灣末期腎病變每年每百萬人口有455人的發生率，位居世界之首；至於末期腎病變的盛行率為每年每百萬人口有3219位病人，也是世界之冠；而台灣腎臟醫學會的資料，自2000-2012年，每百萬人口有480位發生末期腎病變，盛行率部分是每百萬人口有3000人發生末期腎病變，而且趨勢是隨時間持續上升。
台灣腎臟醫學會顯示透析病人的門診與住院費用，每位病人每年約74萬點，大概60多萬元，從2015年開始，全台透析人口已經突破八萬人，所以每年花費約500億元。
因此，我們可以做的事情有哪些？無論第一型或第二型糖尿病，都存在著腎功能變差的風險( Risk )，當腎臟被破壞( Injury )後，就會進展到糖尿病腎病變( Diabetic Kidney Disease; DKD )，臨床上我們可以從蛋白尿( Proteinuria )的產生，和腎絲球過濾率( e-GFR )的下降發現，我們可以做的就是預防這件事的發生，若不幸的，病人進展到腎功能衰竭( Failure )的階段，進入透析、移植甚至死亡，我們能做的就是減緩病情的進展。
主要分為兩大主軸，一項是蛋白尿的產生，另一項是腎功能的惡化，所以我們會看尿液中蛋白質流失的程度：Urinary albumin excretion( UAE )，有兩大國際組織的分類方式，KDOGI定義每天尿中的白蛋白30~300mg，稱為「 Microalbuminuria 」；大於300mg，稱為「 Macroalbuminuria 」；KDIGO的分類為每日蛋白尿<30mg：normal/mildly increased，30~300mg：Moderate increased，>300 mg：Severely increased。當然，必須排除短暫的上升，像是感染、敗血症、嚴重心衰竭，都可能造成蛋白尿的產生，因此必須至少間隔兩個禮拜驗三次的尿液檢體中有兩次陽性，較為準確。
血液動力學方面就是「 高血壓 」，高血壓分為兩種，一種是系統性高血壓( Systemic hypertension )，另一種是腎絲球高壓( Glomerular hypertension )，腎絲球高壓指的是腎絲球血液調節出了問題，Angiotensin II和Endothelin I會使出球小動脈收縮，NO、COX會讓入球小動脈擴張，另外Macula densa Signals 會造成Tubuloglomerular feedback造成入球小動脈擴張，出球小動脈收縮，以上這些原因都會造成腎絲球高壓。另外一個角色是肥胖( Obesity )，同時影響代謝和血液動力學，進而影響腎絲球。
病理組織下可以看見Basement membrane的變厚、Mesangial expansion、Mesangial cell proliferation，如果腎絲球壓力很大時，也會使腎絲球外的足細胞( Podocyte )受傷。了解病生理機轉後，我們就要從機轉上來探討治療方向，臨床上希望能控制血糖和血壓，減少腎臟的纖維化、發炎和蛋白尿的產生。
主要方為三個方向：Multifactorial intervention、血糖控制、血壓控制。
目前證據指出減重手術對於防止腎臟功能惡化是有幫忙的，而過去認為低蛋白飲食對於腎臟功能有幫助，但是目前大型MDRD Study表示沒有很強烈的證據，所以目前還是以病人的營養需求為最重要的考量。2014的Look AHEAD Study，對於肥胖的糖尿病病人將減重和飲食控制結合，結果發現積極控制體重這一組病人，十年後進入高風險慢性腎臟病的風險已下降百分之三十。三酸甘油酯部分，FIELD STUDY使用Fenofibrate，發現有使用的那一組蛋白尿和eGFR下降都獲得改善；在SHARP study發現使用Statins腎臟功能沒有幫忙，但是對於心血管影響很大，因此目前對於糖尿病腎病變病人仍建議使用Statins。至於抽菸部分，目前沒有大型研究，不過目前針對糖尿病腎病變患者仍建議戒菸。
那抓RAA system的上游： 腎素抑制劑 ( Renin inhibitor )，Aliskiren呢？在一開始的AVOID STUDY的確可以看到降低蛋白尿(Urine albumin Creatinine ratio, UACR)，但ALTITUDE study發現對於腎臟預後沒有比較好，而且有安全上的顧慮，所以腎素抑制劑和ACEI 或 ARB合併使用，風險高、證據不足、不建議使用。
2009年CJASN的Meta-analysis指出可以降低蛋白尿，但對腎臟預後沒有好處，也有安全上的顧慮，因此Spironolactone加上ACEI或ARB風險高，證據不足，不建議使用。
所以，雙重的RAAS Blockade沒有達到雙倍的效果。
1. Endothelin-1 Receptor antagonist: Artrasentan，可以抑制腎絲球發炎、抑制腎瘀球纖維化、減輕足細胞的傷害，2014年Phase 2的Trial，用Atrasentan加上最大劑量的RAS inhibitor，可以降低微尿蛋白和血壓；而現在正在進行的是SONAR Study，四千多位病人，一樣用Atrasentan加上最大劑量的RAS inhibitor，目前進行中。
2. Non-steroidal Minerocorticoid receptor Antagonist，藥物名稱是Finerenon，與Spironolactone、Eplerenone差別是在結構式上的不同，Finerenon potency不亞於Spironolactone，Selective 也不輸Eplerenone，而且Finerenon有較少的高血鉀，和較少的腎衰竭。ART-DN Study勢將Finerenone加上RAS inhibitor，發現可以降低蛋白尿；目前進行中的NCT02545049 study，是研究6400位病人，探討Finerenone的功效、安全性和腎臟預後。
3. PDE( Phosphodiesterase ) inhibitor: Pentoxifylline，可以抑制腎絲球發炎、抑制纖維化、抑制蛋白尿，最早的2008年林水龍教授將Pentoxifylline加上ARB，發現可以減少蛋白尿；同年的AJKD的Meta-analysis發現Pentoxifylline可以降低蛋白尿，但是此篇分析異質性較大；最後是目前正在研究的NCT01377285目前收了350位病人，針對Pentoxifylline對於腎臟預後的影響。
健保支出最多的疾病就是慢性腎衰竭，而第三名和第四名分別是糖尿病和高血壓，如我們所知：慢性腎衰竭、糖尿病、高血壓都有很強烈的相關性，而光是慢性腎衰竭一年就花健保455億元。
流行病學
根據2016年USRDS的年報，台灣末期腎病變每年每百萬人口有455人的發生率，位居世界之首；至於末期腎病變的盛行率為每年每百萬人口有3219位病人，也是世界之冠；而台灣腎臟醫學會的資料，自2000-2012年，每百萬人口有480位發生末期腎病變，盛行率部分是每百萬人口有3000人發生末期腎病變，而且趨勢是隨時間持續上升。
台灣腎臟醫學會顯示透析病人的門診與住院費用，每位病人每年約74萬點，大概60多萬元，從2015年開始，全台透析人口已經突破八萬人，所以每年花費約500億元。
為了更瞭解這群為數不少的透析人口，2014腎臟病健康促進機構分析：由門診進入透析的分佈，主要是落在45-64歲的年齡層，而重要的是：這群人正是社會中的中壯年人口；在病因分佈的部分，以糖尿病為多數，佔了一半以上。
因此，我們可以做的事情有哪些？無論第一型或第二型糖尿病，都存在著腎功能變差的風險( Risk )，當腎臟被破壞( Injury )後，就會進展到糖尿病腎病變( Diabetic Kidney Disease; DKD )，臨床上我們可以從蛋白尿( Proteinuria )的產生，和腎絲球過濾率( e-GFR )的下降發現，我們可以做的就是預防這件事的發生，若不幸的，病人進展到腎功能衰竭( Failure )的階段，進入透析、移植甚至死亡，我們能做的就是減緩病情的進展。
糖尿病腎病變的定義與臨床分類
主要分為兩大主軸，一項是蛋白尿的產生，另一項是腎功能的惡化，所以我們會看尿液中蛋白質流失的程度：Urinary albumin excretion( UAE )，有兩大國際組織的分類方式，KDOGI定義每天尿中的白蛋白30~300mg，稱為「 Microalbuminuria 」；大於300mg，稱為「 Macroalbuminuria 」；KDIGO的分類為每日蛋白尿<30mg：normal/mildly increased，30~300mg：Moderate increased，>300 mg：Severely increased。當然，必須排除短暫的上升，像是感染、敗血症、嚴重心衰竭，都可能造成蛋白尿的產生，因此必須至少間隔兩個禮拜驗三次的尿液檢體中有兩次陽性，較為準確。
腎功能惡化方面，NFK-KDOGI和KDIGO分期與臨床上使用相同，只是KDIGO再將Stage 3 分為3a和3b。
測量時間間隔方面，篩檢部分：第一型糖尿病發病五年以上，每年都必須做UAE的檢測，第二型糖尿病患者於診斷後每年都必須做UAE的檢測。追蹤方面，成年糖尿病患者，每一年都至少要測一次肌酐酸( Cr )和腎絲球過濾率( e-GFR )。
美國糖尿病進入透析的病人中，從來沒看過腎臟科醫師的約佔40％，而台灣沒有相關的資料，2012年USRDS認為UACR>300 mg/g 、eGFR<45 ml/min/1.73 m2 是比較適合轉介給腎臟科醫師的時機。
一開始，應該先從自然病史開始談起，以第一型糖尿病來說，0代表糖尿病發生的時間，2年後造成腎臟結構和功能上的改變，此時開始造成血壓的上升，5年開始出現Microalbuminuria，所以第一型糖尿病才必須才發病五年後開始做尿蛋白的篩檢，漸漸就會進展成蛋白尿、造成腎絲球過濾率的下降，在Risk和Injury 之間，是屬於可逆性的；若到了Failure，就已經是不可逆的了。
測量時間間隔方面，篩檢部分：第一型糖尿病發病五年以上，每年都必須做UAE的檢測，第二型糖尿病患者於診斷後每年都必須做UAE的檢測。追蹤方面，成年糖尿病患者，每一年都至少要測一次肌酐酸( Cr )和腎絲球過濾率( e-GFR )。
什麼時候要將病人送到腎臟科醫師手上？
美國糖尿病進入透析的病人中，從來沒看過腎臟科醫師的約佔40％，而台灣沒有相關的資料，2012年USRDS認為UACR>300 mg/g 、eGFR<45 ml/min/1.73 m2 是比較適合轉介給腎臟科醫師的時機。
認識糖尿病腎病變
一開始，應該先從自然病史開始談起，以第一型糖尿病來說，0代表糖尿病發生的時間，2年後造成腎臟結構和功能上的改變，此時開始造成血壓的上升，5年開始出現Microalbuminuria，所以第一型糖尿病才必須才發病五年後開始做尿蛋白的篩檢，漸漸就會進展成蛋白尿、造成腎絲球過濾率的下降，在Risk和Injury 之間，是屬於可逆性的；若到了Failure，就已經是不可逆的了。
第一型糖尿病和第二型糖尿病不同的地方是，第一型糖尿病發病時間比較明確，第二型糖尿病在診斷時可能就已經位於這自然病史的任一地方了；另外，第一型糖尿病的心血管風險( CV risk )是在loss of eGFR之後，但第二型糖尿病被診斷時，就已經存在CV risk，所以這一群病人可能還沒進展到末期腎病變就因為心血管事件而死亡。
可分為先天和後天，先天如年紀、性別、種族、家族史、先天性腎臟病，後天如高血壓、肥胖、高血糖、曾經發生過急性腎損傷、曾經接觸毒物，都比較容易進入糖尿病腎病變，但所有的風險中又以高血糖和高血壓為兩大風險。
蛋白尿的出現代表腎臟injury的發生，所以是進入糖尿病腎病變的指標，蛋白尿的出現，血壓就會上升，就會造成心血管疾病的增加，甚至造成死亡率的增加。因為risk和injury之間是可逆性的，所以microalbuminuria有可能自行緩解。如果蛋白尿越嚴重日後腎臟功能會更快速的變差。
至於病程是不是都是microalbuminuria、proteinuria，最後造成腎功能的損傷？其實不完全是。近期有研究指出，即便沒有蛋白尿的出現，也有可能合併腎功能的異常，在1998年的UKPDS就發現這樣的現象，UKPDS研究指出，所有病人追蹤15年後，30%病人有腎功能異常，但這群病人中，有60%病人沒有發生過蛋白尿；2012 DEMAND study指出，6000位的第二型糖尿病病人，有17%即使有腎功能異常，卻從來沒有蛋白尿，所以過去認為蛋白尿和腎功能惡化是線性進展( linear progression )，其實現在的觀念是動態變化( Dynamic condition )。
必須瞭解糖尿病腎病變的自然病史，必須詢問病患蛋白尿產生的時間，假如病人糖尿病時間沒有很長，卻發生嚴重的蛋白尿，或者糖尿病二十幾年後，才出現嚴重蛋白尿，都是不尋常的。接下來要觀察腎功能變化是慢慢變化或快速變差，都有助於我們鑑別診斷是否為糖尿病引起的腎病變。
視網膜病變( Retinopathy )，第一型糖尿病如果有視網膜病變有95%機會合併糖尿病腎病變，第二型糖尿病則是65%，所以第二型糖尿病要從視網膜病變診斷糖尿病腎病變，難度更高。
所以需要做腎臟切片嗎？必須從病史、生理檢查、抽血數據綜合判斷，如果呈現非糖尿病腎病變的典型變化，就必須做腎臟切片。
分為兩大主軸：代謝 ( Metabolic) 和血液動力學( Hemodynamic )，代謝的部分，主角是高血糖、配角是血脂異常，這兩者會造成粒線體的壓力，影響Glucose dependent pathway，造成growth factor、Proinflammatory cytokines、Oxidative stress的增加，這些壓力增加會影響腎絲球。
進入到糖尿病腎病變的風險( Risk )
可分為先天和後天，先天如年紀、性別、種族、家族史、先天性腎臟病，後天如高血壓、肥胖、高血糖、曾經發生過急性腎損傷、曾經接觸毒物，都比較容易進入糖尿病腎病變，但所有的風險中又以高血糖和高血壓為兩大風險。
進入到糖尿病腎病變的傷害( Injury )
至於病程是不是都是microalbuminuria、proteinuria，最後造成腎功能的損傷？其實不完全是。近期有研究指出，即便沒有蛋白尿的出現，也有可能合併腎功能的異常，在1998年的UKPDS就發現這樣的現象，UKPDS研究指出，所有病人追蹤15年後，30%病人有腎功能異常，但這群病人中，有60%病人沒有發生過蛋白尿；2012 DEMAND study指出，6000位的第二型糖尿病病人，有17%即使有腎功能異常，卻從來沒有蛋白尿，所以過去認為蛋白尿和腎功能惡化是線性進展( linear progression )，其實現在的觀念是動態變化( Dynamic condition )。
如何排除非糖尿病引起的腎損傷？
必須瞭解糖尿病腎病變的自然病史，必須詢問病患蛋白尿產生的時間，假如病人糖尿病時間沒有很長，卻發生嚴重的蛋白尿，或者糖尿病二十幾年後，才出現嚴重蛋白尿，都是不尋常的。接下來要觀察腎功能變化是慢慢變化或快速變差，都有助於我們鑑別診斷是否為糖尿病引起的腎病變。
視網膜病變( Retinopathy )，第一型糖尿病如果有視網膜病變有95%機會合併糖尿病腎病變，第二型糖尿病則是65%，所以第二型糖尿病要從視網膜病變診斷糖尿病腎病變，難度更高。
所以需要做腎臟切片嗎？必須從病史、生理檢查、抽血數據綜合判斷，如果呈現非糖尿病腎病變的典型變化，就必須做腎臟切片。
糖尿病腎病變的病生理
分為兩大主軸：代謝 ( Metabolic) 和血液動力學( Hemodynamic )，代謝的部分，主角是高血糖、配角是血脂異常，這兩者會造成粒線體的壓力，影響Glucose dependent pathway，造成growth factor、Proinflammatory cytokines、Oxidative stress的增加，這些壓力增加會影響腎絲球。
血液動力學方面就是「 高血壓 」，高血壓分為兩種，一種是系統性高血壓( Systemic hypertension )，另一種是腎絲球高壓( Glomerular hypertension )，腎絲球高壓指的是腎絲球血液調節出了問題，Angiotensin II和Endothelin I會使出球小動脈收縮，NO、COX會讓入球小動脈擴張，另外Macula densa Signals 會造成Tubuloglomerular feedback造成入球小動脈擴張，出球小動脈收縮，以上這些原因都會造成腎絲球高壓。另外一個角色是肥胖( Obesity )，同時影響代謝和血液動力學，進而影響腎絲球。
病理組織下可以看見Basement membrane的變厚、Mesangial expansion、Mesangial cell proliferation，如果腎絲球壓力很大時，也會使腎絲球外的足細胞( Podocyte )受傷。了解病生理機轉後，我們就要從機轉上來探討治療方向，臨床上希望能控制血糖和血壓，減少腎臟的纖維化、發炎和蛋白尿的產生。
目前治療策略
主要方為三個方向：Multifactorial intervention、血糖控制、血壓控制。
Multifactorial intervention
目前證據指出減重手術對於防止腎臟功能惡化是有幫忙的，而過去認為低蛋白飲食對於腎臟功能有幫助，但是目前大型MDRD Study表示沒有很強烈的證據，所以目前還是以病人的營養需求為最重要的考量。2014的Look AHEAD Study，對於肥胖的糖尿病病人將減重和飲食控制結合，結果發現積極控制體重這一組病人，十年後進入高風險慢性腎臟病的風險已下降百分之三十。三酸甘油酯部分，FIELD STUDY使用Fenofibrate，發現有使用的那一組蛋白尿和eGFR下降都獲得改善；在SHARP study發現使用Statins腎臟功能沒有幫忙，但是對於心血管影響很大，因此目前對於糖尿病腎病變病人仍建議使用Statins。至於抽菸部分，目前沒有大型研究，不過目前針對糖尿病腎病變患者仍建議戒菸。
STENO-2 Study，追蹤病人13年，控制糖化血色素控制小於6.5%，收縮壓控制小於130mmHg，舒張壓小於80 mmHg，總膽固醇小於175 mg/dl，三酸甘油酯小於150 mg/dl，最後結果可以減緩腎功能的惡化。
血糖控制越嚴格是否可以減緩腎功能的惡化？針對第一型糖尿病，的確看到這樣的現象，1993年NEJM DCCT Study和2002年JAMA的DCCT/EDIC Study，都表示越intensive的glucose control，越可以改善renal outcome；但是第二型糖尿病在 1998 UKPDS、2008 ADVANCE、2008 2010的ACCORD、2009 2011的VADT study，告訴我們嚴格控制血糖，的確可以改善微蛋白尿，但對於最後的腎臟預後，目前結論沒有一致，而且這些Study告訴我們，越嚴格控制血糖，產生低血糖風險越高，死亡率也隨之升高。
因此，針對第二型糖尿病，越嚴格控制血糖，可以下降Albuminuria，但是對於預防腎功能惡化目前沒有強烈證據，產生低血糖風險也越高。
針對血糖控制，包括SGLT-2 inhibitor，像是Empagliflozin、Canagliflozin；DPP-4 inhibitor: Linagliptin、Sitagliptin；GLP-1R Agonist: Liraglutide。SGLT-2 inhibitor可以使入球小動脈收縮、出球小動脈舒張，使得腎絲球內的壓力降低，目前SGLT-2較有證據的是Empagliflozin、Canagliflozin，在2016年NEJM的研究中可以觀察到Empagliflozin 和對照組比較起來，可以減少腎病變的發生或惡化(P<0.001)，改善腎臟的惡化(P<0.001)，至於Canagliflozin在CANVAS和CANVAS-R的研究結果顯示，有心血管疾病或心血管疾病的糖尿病患者，可以降低心血管風險，防止腎功能惡化，但是增加了截肢的風險。
Linagliptin加上RAAS inhibitor之後，有改善蛋白尿的效果，而且獨立於降血壓和降血糖的功效；至於Sitagliptin後來發現對於CKD 預後沒有任何幫助。
在2000年的AJKD曾經報導過：如果沒有控制血壓，eGFR會越來越差；在2010的JAMA發現：收縮壓控制在120~125mmHg，Mortality最低，血壓再低對於All cause Mortality會越來越高，形成一個J-curve。所以對於理想的血壓控制範圍應該落在哪裡呢？如果血壓沒有控制，對於CKD和CVD risk都會增加，但是如果血壓控制太低，雖然不會增加CKD risk，卻會增加CVD Risk，所以理想的血壓應該是視每個人狀況而異。
血糖控制
血糖控制越嚴格是否可以減緩腎功能的惡化？針對第一型糖尿病，的確看到這樣的現象，1993年NEJM DCCT Study和2002年JAMA的DCCT/EDIC Study，都表示越intensive的glucose control，越可以改善renal outcome；但是第二型糖尿病在 1998 UKPDS、2008 ADVANCE、2008 2010的ACCORD、2009 2011的VADT study，告訴我們嚴格控制血糖，的確可以改善微蛋白尿，但對於最後的腎臟預後，目前結論沒有一致，而且這些Study告訴我們，越嚴格控制血糖，產生低血糖風險越高，死亡率也隨之升高。
因此，針對第二型糖尿病，越嚴格控制血糖，可以下降Albuminuria，但是對於預防腎功能惡化目前沒有強烈證據，產生低血糖風險也越高。
血糖控制藥物
針對血糖控制，包括SGLT-2 inhibitor，像是Empagliflozin、Canagliflozin；DPP-4 inhibitor: Linagliptin、Sitagliptin；GLP-1R Agonist: Liraglutide。SGLT-2 inhibitor可以使入球小動脈收縮、出球小動脈舒張，使得腎絲球內的壓力降低，目前SGLT-2較有證據的是Empagliflozin、Canagliflozin，在2016年NEJM的研究中可以觀察到Empagliflozin 和對照組比較起來，可以減少腎病變的發生或惡化(P<0.001)，改善腎臟的惡化(P<0.001)，至於Canagliflozin在CANVAS和CANVAS-R的研究結果顯示，有心血管疾病或心血管疾病的糖尿病患者，可以降低心血管風險，防止腎功能惡化，但是增加了截肢的風險。
Linagliptin加上RAAS inhibitor之後，有改善蛋白尿的效果，而且獨立於降血壓和降血糖的功效；至於Sitagliptin後來發現對於CKD 預後沒有任何幫助。
血壓控制
在2000年的AJKD曾經報導過：如果沒有控制血壓，eGFR會越來越差；在2010的JAMA發現：收縮壓控制在120~125mmHg，Mortality最低，血壓再低對於All cause Mortality會越來越高，形成一個J-curve。所以對於理想的血壓控制範圍應該落在哪裡呢？如果血壓沒有控制，對於CKD和CVD risk都會增加，但是如果血壓控制太低，雖然不會增加CKD risk，卻會增加CVD Risk，所以理想的血壓應該是視每個人狀況而異。
高血壓藥物治療方面，第一線使用RAAS，因為會使出球小動脈擴張，降低腎絲球中的壓力，不但可以控制高血壓，也可以改善蛋白尿。使用RAAS inhibitor時，GFR的下降是決定ACEI/ARB效果的重要指標，RENAAL Study指出一開始小於四個月eGFR下降最多的一群，1~6年後，腎臟功能最好，所以，用了ACEI ARB後，如果eGFR下降，不要急著停藥，不過，臨床使用上如果eGFR< 45 mL/min/1.73m2應調降起始劑量，開始使用一週後應該評估腎功能和血鉀濃度，如果在2-3個月肌酐酸升幅小於30%、eGFR降幅小於20%，且趨於穩定，可以不用立即停藥，而在體液不足、腎動脈狹窄、心臟衰竭的病人需更小心。
如果是糖尿病病人，不管有沒有高血壓，都建議使用ACEI；只要有微/蛋白尿就可以使用ACEI控制血壓，第二型糖尿病還有ARB的選擇，既然ACEI、ARB這麼好，可不可以兩者一起使用呢？2008年的ONTARGET STUDY 或是2013年的VA NEPHRON-D Study研究結果顯示，ACEI和ARB同時使用腎臟預後反而是比較差的，所以ACEI和ARB 結合使用，風險高、證據不足，不建議使用。
ACEI+ARB好嗎？
如果是糖尿病病人，不管有沒有高血壓，都建議使用ACEI；只要有微/蛋白尿就可以使用ACEI控制血壓，第二型糖尿病還有ARB的選擇，既然ACEI、ARB這麼好，可不可以兩者一起使用呢？2008年的ONTARGET STUDY 或是2013年的VA NEPHRON-D Study研究結果顯示，ACEI和ARB同時使用腎臟預後反而是比較差的，所以ACEI和ARB 結合使用，風險高、證據不足，不建議使用。
腎素抑制劑+ ACEI or ARB好嗎？
那抓RAA system的上游： 腎素抑制劑 ( Renin inhibitor )，Aliskiren呢？在一開始的AVOID STUDY的確可以看到降低蛋白尿(Urine albumin Creatinine ratio, UACR)，但ALTITUDE study發現對於腎臟預後沒有比較好，而且有安全上的顧慮，所以腎素抑制劑和ACEI 或 ARB合併使用，風險高、證據不足、不建議使用。
Spironolactone+ ACEI or ARB呢？
2009年CJASN的Meta-analysis指出可以降低蛋白尿，但對腎臟預後沒有好處，也有安全上的顧慮，因此Spironolactone加上ACEI或ARB風險高，證據不足，不建議使用。
所以，雙重的RAAS Blockade沒有達到雙倍的效果。
最新治療發展
1. Endothelin-1 Receptor antagonist: Artrasentan，可以抑制腎絲球發炎、抑制腎瘀球纖維化、減輕足細胞的傷害，2014年Phase 2的Trial，用Atrasentan加上最大劑量的RAS inhibitor，可以降低微尿蛋白和血壓；而現在正在進行的是SONAR Study，四千多位病人，一樣用Atrasentan加上最大劑量的RAS inhibitor，目前進行中。
2. Non-steroidal Minerocorticoid receptor Antagonist，藥物名稱是Finerenon，與Spironolactone、Eplerenone差別是在結構式上的不同，Finerenon potency不亞於Spironolactone，Selective 也不輸Eplerenone，而且Finerenon有較少的高血鉀，和較少的腎衰竭。ART-DN Study勢將Finerenone加上RAS inhibitor，發現可以降低蛋白尿；目前進行中的NCT02545049 study，是研究6400位病人，探討Finerenone的功效、安全性和腎臟預後。
3. PDE( Phosphodiesterase ) inhibitor: Pentoxifylline，可以抑制腎絲球發炎、抑制纖維化、抑制蛋白尿，最早的2008年林水龍教授將Pentoxifylline加上ARB，發現可以減少蛋白尿；同年的AJKD的Meta-analysis發現Pentoxifylline可以降低蛋白尿，但是此篇分析異質性較大；最後是目前正在研究的NCT01377285目前收了350位病人，針對Pentoxifylline對於腎臟預後的影響。
4. Growth factor 中的TGF-β會使腎絲球纖維化，因此TGF-β inhibitor的藥物名稱為Pirfenidone，目前研究正在進行中。
5. 此外，發現serotonin和mesangial cell proliferation、腎絲球纖維化息息相關，其中又以5-HT2a receptor和mesangial proliferation最有相關性，所以5-HT2 receptor antagonist的藥物名稱為Sarpogrelate，其實NCT01869881 study在2014年就結束了，但是資料尚未公布。
6. 目前研究中，在今年Nature 三月的文章中指出，對於糖尿病腎臟病來說，連補體都有角色，主要是作用在MBL( Mannose-Binding-Lectin)，而MBL是預測糖尿病腎病變的指標。
糖尿病，目前是最常引起末期腎病變的原因，所以必須對於糖尿病做良好的控制，而糖尿病腎病變的病生理機轉包括代謝和血液動力學，代謝部分是指高血糖，血液動力學是指系統性的高血壓和腎絲球中的高血壓。
治療方面，包括減重手術、飲食控制、血脂控制、戒菸；若嚴格控制血糖，在第二型糖尿病病人身上必須注意低血糖的風險，血糖控制藥物有SGLT-2 inhibitor( Empagliflozin、Canagliflozin )、DPP4-inhibitor( Linagliptin )、GLP-1R Agonists( Liraglutide )；血壓控制使用RAS inhibitor，但是兩種RAS inhibitor 雙重阻斷，並沒有雙倍效果，目前不建議使用；針對下游機轉的藥物作用，目前很多都還在研究中。
5. 此外，發現serotonin和mesangial cell proliferation、腎絲球纖維化息息相關，其中又以5-HT2a receptor和mesangial proliferation最有相關性，所以5-HT2 receptor antagonist的藥物名稱為Sarpogrelate，其實NCT01869881 study在2014年就結束了，但是資料尚未公布。
6. 目前研究中，在今年Nature 三月的文章中指出，對於糖尿病腎臟病來說，連補體都有角色，主要是作用在MBL( Mannose-Binding-Lectin)，而MBL是預測糖尿病腎病變的指標。
總結
糖尿病，目前是最常引起末期腎病變的原因，所以必須對於糖尿病做良好的控制，而糖尿病腎病變的病生理機轉包括代謝和血液動力學，代謝部分是指高血糖，血液動力學是指系統性的高血壓和腎絲球中的高血壓。
治療方面，包括減重手術、飲食控制、血脂控制、戒菸；若嚴格控制血糖，在第二型糖尿病病人身上必須注意低血糖的風險，血糖控制藥物有SGLT-2 inhibitor( Empagliflozin、Canagliflozin )、DPP4-inhibitor( Linagliptin )、GLP-1R Agonists( Liraglutide )；血壓控制使用RAS inhibitor，但是兩種RAS inhibitor 雙重阻斷，並沒有雙倍效果，目前不建議使用；針對下游機轉的藥物作用，目前很多都還在研究中。
