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2018年5月11日 星期五

狼瘡性腎炎（ Lupus Nephritis ）



 作者：陳鋭溢

五月十日是「 World Lupus Day 」，狼瘡是一個全球性的問題，無論性別、年紀、任何種族，都有可能罹患狼瘡疾病，全世界每天超過五百萬狼瘡病患與疾病奮鬥，而且狼瘡容易侵犯到皮膚、心、肺、腎臟、腦，影響健康與生活，所以這篇文章主要針對狼瘡引起的狼瘡性腎炎（ Lupus Nephritis; LN）做介紹。


紅斑性狼瘡的流行病學


  1. 女：男 = 10:1
  2. 小孩、男生較容易 SLE + Severe Nephritis
  3. 有關的HLA genotype：HLA-B8, HLA-DR2, HLA-DR3，缺少的補體有 C1q、C2, C4，而且，目前知道至少20種基因會增加得到SLE的風險。

有些病人可能在還沒符合11項中的4項criteria之前， 就以Mesangial 或 membranous Lupus Nephritis(LN) 來表現，所以目前SLE還是臨床診斷，藉由病理學的發現來更確定原先的臨床診斷。


SLE + Renal involvement的定義


持續蛋白尿：500 mg/dl/day ( >+3 ) 2. 有Cellular urinary cast。


LN 的病理機轉


  1. T cell調節異常 
  2. Tc ( cytotoxic T cells ), Ts ( suppressor T cells )減少 
  3. Th ( helper; CD4+ )增加 
  4. TH1, TH2, TH17 cytokine production異常 

抗體的產生會攻擊核酸( nucleic acids, neucleosomes )，例如：DsDNA和帶正電的Histones有關；另外病毒和細菌的peptides含有native antigens導致 “antigen mimicry”，並刺激抗體的產生。

當SLE的抗體和抗原結合形成Circulating immune complex；CIC，CIC 在Mesangial 和 proliferative patterns 的 LN會形成慢性的沈澱。

除此之外，Neutrophil在細胞凋亡時會產生Chromatin meshwork( 稱作 NETs: neutrophil extracellular traps)，這些NETs是自體抗原呈現的來源，也會引發plasmacytoid dendritic cells產生IFN-α目前也有證據會促進intrarenal autoantibody的產生。

不過，腎絲球的破壞有可能不是immune complex沈積造成，有可能是Hypertension或coagulation abnormalities，像是有些LN+ANCA，FSGS中沒有IC的沈積，類似pauci-immune GN，Anti-phospholipid antibodies也會伴隨內皮細胞和血小板功能的改變，進而產生腎絲球和血管的病灶。


LN的病理表現



Class II：Moderate mesangial hypercellularity以及 matrix expansion
Class III: Focal lupus nephritis，影響範圍小於50%的腎絲球，又分為A、A/C、C，「 A 」指的是Active，「 C 」指的是「 Chronic 」。

LN Class III Active的特徵：
  1. Cellular crescents 
  2. Fibrinoid necrosis 
  3. Pyknosis or karyorrhexis (核分裂)
  4. Rupture of GBM 
  5. Hematoxylin bodies 
  6. Wire loop ( glomerular capillary 變厚 或 intraluminal mass: hyaline thrombi) 

Class IV: Diffuse lupus nephritis，指影響大於50%腎絲球。
Class V:
  1. Immune deposits沈積在subepithelial，形成membranous pattern 
  2. 和Primary Membranous GN(MGN)區分，Primary MGN 同時存在Mesangial deposits Mesangial hypercellularity 
  3. Glomerular capillary wall變厚 
  4. 在Subepithelial 有Spike formation 
  5. 可能合併LN Class III, IV 
LN的螢光染色：IgG普遍存在，IgM, IgA, C3, C1q常見 ( common ) ，全都有：Full house。
LN的電顯：電顯下的沈積是dense, granular，有一些會呈現指紋狀，平行的線條，直徑約10-15 nm， 也稱作Churg’s thumbprints，另外，也有可能會有Tubuloreticular inclusions。


LN的急性與慢性評估


(NIH: National Institutes of Health)




Tubulointerstitial Disease, Vascular lesions, and lupus podocytopathy


Severe interstitial changes和 Tubulointerstitial immune deposits常見於Class III, IV LN，而且Interstitial inflammation的程度和Tubulointerstitial immune deposits的有無和多寡沒有關聯，另外，病理ICAM-1表現越少，survival rate越高。

（ ICAM-1: intercellular adhesion molecule-1 ）

無論ISN/RPS分類，或NIH activity和chronicity，都不包含Vascular lesions。有Vascular lesions大部份在Class III, IV LN，而且光學下看血管是正常的，但是螢光和電顯會看到Vessels，還可以看到Granular immune deposits在Small arteries, arterioles 的media, intima地方沈積。

SLE和podocytopathy並非巧合一起發生，而是SLE引起cytokine effect影響了足細胞的功能。

SLE的臨床表現


臨床上腎臟的involvement和腎絲球involvement的程度有關。

Class I：Little evidence of clinical renal disease
Class II：
  • Mild or minimal clinical renal fundings 
  • Active lupus serology ( high Anti-ds DNA, low serum complement) 
  • Nephrotic range proteinuria少見，除非嚴重的podocytopathy
Class III
  • Active lupus serologies 
  • Hypertension, active urinary sediment are common 
  • 蛋白尿通常 > 1 g/day

Class IV
  • Diffuse proliferative LN 表現出Active clinical feature 
  • Anti-DNA Ab高、Low serum complement level 
  • Very active urinary sediments ( Erythrocytes, cellular cast ) 
  • 甚至血液的Cr還在正常範圍，但是GFR已經下降

Class V
  • 在臨床和檢驗數據出現SLE之前，可能就有Nephrotic syndrome 
  • 可能會有thrombotic complications，像是renal vein thrombosis和pulmonary emboli 

Class VI
  • 在late stage，Anti-dsDNA Ab和complement可能會是正常的

Silent LN
臨床上沒有renal involvement的證據，但是病理上表現active proliferative LN，並不常見，再繼續追蹤course，可能就有腎臟的侵犯。

SLE的Serologic test


ANA
不管是ANA 的fluorescence (homogeneous, speckled, nucleolar, or rim) 或titer，和SLE involvement的程度和表現未必有關聯。

Anti-dsDNA IgG：大大相關
Anti-dsDNA IgG antibodies和腎臟表現有高度相關性，這些Anti-dsDNA Antibodies在人類和老鼠腎絲球中都可以發現 immune deposits，而且和疾病活性也有相關。

Anti-ssDNA-較無關
可以在SLE或其他collagen vascular disease中發現，和疾病活性沒有相關。

當Anti-dsDNA增加、 complement減少，表示SLE clinical activity增加，通常會在腎臟功能變差之前發生。

Against ribonuclear antigens
包括Anti-Sm, anti-nRNP，其中Anti-Sm雖然very specific，但是只有25%的SLE病人有，而且prognostic value不知。

Anti-Ro antibodies和孕婦相關
媽媽的Anti-Ro和antibodies和neonatal lupus，以及newborn cardiac conduction的發展異常有關，除此之外和Dermal psoriasiform type Lupus也有關。

SLE的total hemolytic complement(CH50)和complement components在Active SLE會下降SLE flare up 之前，C3, C4就先下降，在SLE引起的extensive dermatologic involvement就算沒有active systemic或renal disease，Total complements和C3也可能先下降，但是其他像C1r, C1s, C2, C4, C5, C8也和SLE有關，就算inactive disease，這些補體也是有可能會下降，結論就是補體下降可在病情表現之前。


藥物引起的Lupus


Procainamide和hydralazine最常見，當因為遺傳因素肝臟N-acyltransferase降低，使得以下藥物也有可能引起lupus：Diltiazem、Minocycline、Penicillamine、Isoniazid、Methyldopa、Chlorpromazine、Practolol。

臨床表現方面：Fever, rash, myalgias, arthralgias, arthritis, and serositis，但是CNS 和 renal involvement 較少見；Anti-dsDNA的上升和補體的下降，較少見於Drug induced lupus，但是anti-histone的上升在95%的病人可以看到。


懷孕和SLE


原本有SLE，不會因為懷孕而惡化SLE，不過，有可能因為懷孕而腎功能惡化，但是在remission後六個月的病患不太會發生。

治療上是困難的，High-dose corticosteroids, cyclosporine, tacrolimus 和 azathioprine 雖然有用在懷孕lupus的病人身上，但是安全性不清楚：Cyclophosphamide會造成畸胎，Mycophenolate和Rituximab則不建議使用。

Fetal loss有些case series 20%~40%，甚至可以到50%，至於容易Fetal loss 的risk有以下可能：
  • Anti-cardiolipin
  • Anti-phospholipid antibodies
  • Hypertension
  • Heavy proteinuria


LN的透析與移植


嚴重的LN進展到透析或換腎約 5~50%，當透析時間延長後， clinically active patients發生率也下降 。另外，因為LN導致ESRD，最初幾個月死亡率的增加是因為使用免疫抑制劑引發感染死亡．狼瘡腎炎的病人末期腎衰竭，不管腹膜透析或血液透析，死亡率和非狼瘡腎炎的病人沒有差異，死亡原因主要都是心血管問題。

要換腎之前，建議先透析3-12個月，讓clinical和serologic活性在換腎前降低，換完腎後LN recurrent rate是低的，大約4%；換完腎後，如果LN病人有antiphospholipid Ab，給anticoagulation therapy是有好處的。


LN的預後和病程


病灶侷限在mesangial region，預後好。 另外，NIH一篇65位severe LN的病人中，發現activity index > 7 + chronicity index > 3，以及有cellular crescents, interstitial fibrosis預後差。

More rapid and More complete renal remission可以改善長期預後；在SLE的course中，如果Renal flares，預期預後較差。

雖然anti-DNA Ab titer升高、serum complement 降低和active renal involvement有關，但是 和long-term renal prognosis 無關。

Nephrotic syndrome 預後不好。
有Study說Chronic renal scarring預後不好，但是也有人說剛開始切片無法預測預後，必須重複六個月後再一次切片，才能預估是否poor outcome。因此，切片上慢性的變化並不是累積或不可改變的，這些慢性變化是否改善，是預防進展到腎衰竭的關鍵。

針對Membranous LN的病程還不清楚，但是黑人、肌酐酸上升、high degree的蛋白尿、高血壓，或轉變成其他WHO pattern，預後差！


LN的治療


  • Class I, II：腎臟預後好，不需要針對LN特別治療 
  • Class III：Few mild proliferative lesion，沒有necrotizing feature, crescent預後好、短時間高劑量corticosteroid反應好 
  • Class IV：需要積極治療，預防不可逆的腎臟傷害進展到ESRD 

Initial regimens: corticosteroid、cyclophosphamide、mycophenolate mofetil、cyclosporin、tacrolimus +- rituximab。

  • Class IV：NIH trial 發現：對於預防進展成腎衰竭，

Pulse corticosteroids 比 IV cyclophosphamide效果差，目前Cyclophosphamide是針對LN最有效的免疫抑制劑，cyclophosphamide的副作用有：hemorrhagic cystitis、alopecia、但是neoplasm較不常見。25歲以上，使用IV cyclophosphamide 6個月以上，容易月經週期不規則、premature menopause。

對於severe LN 的standard Therapy：pulse IV methylprednisolone+ pulse IV cyclophosphamide。
但是有些族群在給了immune medication之後，再給short course oral cyclophosphamide，可以達到一樣的效果且副作用比較少。KDIGO則建議：MMF或cyclophosphamide可作為severe LN的第一線治療。

如果是MMF + prednisolone 和 cyclophosphamide+prednisolone兩組互相比較，MMF這一組比較少severe infections、leukopenia或amenorrhea，而且All deaths and renal failure都在cyclophosphamide這一組。如果High risk for poor renal outcome，MMF比 IV cyclophosphamide適合
在後續的Maintenance Therapy方面，MMF或azathioprine較IV cyclophosphamide好，較少死亡和慢性腎衰竭，毒性也較少。

至於Rituximab對於severe LN目前不是第一線治療，其他治療沒效或無法忍受傳統治療才會考慮。

Plasmapheresis 目前只用在特定的LN病人，包括Pulmonary hemorrhage、TTP-like syndrome、Anti-phospholipid antibodies、有clotting episode，因為出血不能用anti-coagulant。

  • Class V Membranous LN：MMF consider the First Line theray。Steroid + Azathioprine: highly effective。


總結


1. LN分為Class I~VI，Active的特色有：Cellular crescents、Fibrinoid necrosis、pyknosis or karyorrhexis、rupture of GBM、Hematoxylin bodies、Wire loop。

2. Class V可以合併III, IV，病理表現：Spike formation + Mesangial Cellularity、footprint。

3. LN急性與慢性評估：
  • Cellular crecent和 Fibrinoid necrosis分數加權。
  • High activity index( >12 )+ High chronicity index ( >4 )：十年腎臟預後差。 

4. 了解各種Serology的特色，包括ANA、Anti-ds DNA IgG、Anti-ss DNA、Anti-Sm、Anti-Ro。 

5. Drug induced LN最常見的藥物：Procainamide, hydralazine。 

6.容易引起SLE fatal loss的風險：
  • Anti-cardiolipin 
  • Anti-phospholipid antibodies 
  • Hypertension 
  • Heavy proteinuria 

7. MMF或cyclophosphamide可作為severe LN的第一線治療。