陳鋭溢: 局灶節段性腎小球硬化症（ FSGS; focal segmental glomerulosclerosis ）的診斷與分類

作者：陳鋭溢

局灶節段性腎小球硬化症 FSGS ( focal segmental glomerulosclerosis )分為兩種：Primary(idiopathic) 和 Secondary；Secondary可能由家族性、遺傳性、藥物，造成後天結構功能的改變，如：renal mass和單位腎元的減少。

FSGS 在病理下的分類

依照病理特徵分類：

Collapsing Variants
Tip lesion variant
Perihilar variant
Not otherwise specified

Collapsing Variants:
預後最差，較常見於美國黑人、 HIV或是IV drug abuse的病人。

Tip lesion variant:
病理下影響的區域是tubular pole以及與之並列的glomerular tuft，其他像Bowman’s capsule 會在tip端adhesion，hypercellularity，表現foam cells或 sclerosis的變化，Nephrosis(蛋白尿)很嚴重, 但是預後較好，對類固醇反應好。

Perihilar variant ：常是因為肥胖引起或因為腎元數目的減少

Not otherwise specified (NOS)

Perihilar和NOS表現segmental sclerosis、segmental obliteration of capillary loops，看主要侵犯near hilum的地方，或其他的specific segment。

顯微鏡下的FSGS

光學顯微鏡:
Focal and segmental glomerular sclerosis ，要和其他GN鑑別診斷需要IF和serology。

免疫螢光染色:
免疫螢光染色下幾乎沒有染色。

電子顯微鏡
Non-specific, 主要是用來區分其他非FSGS的診斷。可用來排除immune complexes或其他沈積（像是Amyloid）。另外也可以看Basement memebrane的形態來排除collage異常的遺傳性疾病。最後也可以觀察足細胞受傷的程度（fractional foot process effacement）和形態( microvillus transformation)，Foot process effacement 的表現會比MCD更為局部。

臨床病史、檢驗數據與對應病理表現

FSGS病生理機轉：足細胞會因為無法複製而缺少，為了平衡缺少的足細胞，足細胞就會因此代償而肥大，覆蓋更多腎絲球微血管的表面。

Minimal Change Disease 與FSGS 在病理下的特徵

FSGS的Degenerative glomerular lesions，可以在Progression minimal change disease (MCD) 觀察到，而且這一類病人臨床進展較快，但是有時候雖然是minimal glomerular changes，如果也有tubulointerstitial damage，可能暗示沒有切到的部份有FSGS的表現。

區分MCD和FSGS是很關鍵的，因為同時會表現蛋白尿、足細胞被破壞，以及minimal immune deposits的沈積。要排除FSGS引起的腎病症候群，必須看皮質侵犯的程度，所以檢體有足夠的皮質(cortical sampling)是很重要的。其中，Juxtamedullary和inner cortex的腎絲球會先被影響，病程進展到晚期會影響到outer cortex。

FSGS 發生原因的分類

Primary FSGS有可能是循環物質，像是cytokine造成足細胞的破壞，病理上可見廣泛性足細胞變薄，臨床上會有嚴重的蛋白尿，導致水腫急性發作，可能對免疫抑制劑有反應，換腎後有可能會復發，如果移植後數個小時至數個禮拜就復發，懷疑和Circulating factor相關，Circulating factor 包括 Cardiotrophin- like cytokine factor 1、apoA1b、Anti-CD40 antibody、Serum urine–type plasminogen activator receptor (suPAR)，不過suPAR尚有爭議。

Adaptive FSGS是Metabolic load和glomerular capacity mismatch造成足細胞的破壞，有一些病人比較容易發生，包括出生體重太低、輸尿管逆流、肥胖、單一腎元GFR增加、發紺性先天心臟病、鐮刀型貧血；抽血方面：任何程度的蛋白尿都有可能，甚至血清白蛋白可能正常，病理下可見腎絲球肥大、腎門旁硬化、局部足細胞變薄；對於RAAS antagonist反應好，通常能減低蛋白尿50%，換腎後通常不會復發。

APOL1 FSGS，在美國，大約40% ESRD的病人是黑人，其中72%和 APOL1有關，所以在美國大概三分之一FSGS的病人有APOL1 variants。APOL1 FSGS足細胞的破壞起始於發炎反應，家族史不明顯，任何程度的蛋白尿都有可能發生，病理表現和Primary of adaptive forms可能很像，治療方面：對於Primary和adaptive forms的治療可能有效，換腎後可能復發。

Genetic FSGS，屬於隱性遺傳，所以家族史不明顯，高外顯的基因變異 ( High penetrance)，目前知道至少38個基因，高外顯基因突變通常對免疫治療沒有反應，但是有些基因可以預測治療效果（對steroid的治療敏感性），換腎後不會復發。

Infection/ Inflmmation FSGS，HIV、CMV 都會引起FSGS，另外，還有可能是parovirus B19、Still disease、naturral killer cell leukemia，要治療FSGS，必須治療原本的感染，如果感染發炎持續，換腎後還是會復發。其中，HIV 較容易造成collapsing glomerulopathy variant。

藥物引起的FSGS，像是鋰鹽、Interferon、Biphosphonates會傷害足細胞，造成MCD、FSGS(尤其是collapsing FSGS)、Sirolimus、Anthracycline medications: doxorubicin (Adriamcyin) 和 daunomycin。

美國FSGS的狀況

此圖代表美國的狀況，紅色圈圈的範圍代表該族群人數的多寡，最常見的三種FSGS: Primary FSGS, Adaptive FSGS, APOL1 FSGS，最少見的三種：Genetic FSGS ( 高外顯的基因變異： High penetrance) Virus FSGS, Medication FSGS。這些不同分類的FSGS和以下幾項因素有關，包括種族（特別是APOL1 risk variants），年紀( 兒童比較不會得到Adaptive FSGS )，接觸到毒物的頻率（海洛因），其他像是藥物或病毒（HIV）。

總結

1. FSGS病理下的分類：Collapsing Variants、Tip lesion variant、Perihilar variant、Not otherwise specified，其中，Collapsing Variant預後最差，Tip lesion variant對類固醇治療反應佳，預後最好。

2.FSGS有時候看起來雖然是minimal glomerular changes，如果也有tubulointerstitial damage，可能暗示沒有切到的部份有FSGS的表現。

3.發生原因有Primary, Adaptive, APOL1, Genetics, infection(HIV, CMV), medicaiton都有可能。