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2018年4月23日 星期一

局灶節段性腎小球硬化症( FSGS; focal segmental glomerulosclerosis )的診斷與分類




作者:陳鋭溢

局灶節段性腎小球硬化症 FSGS ( focal segmental glomerulosclerosis )分為兩種:Primary(idiopathic) 和 Secondary;Secondary可能由家族性、遺傳性、藥物,造成後天結構功能的改變,如:renal mass和單位腎元的減少。


FSGS 在病理下的分類


依照病理特徵分類:
 
  1. Collapsing Variants 
  2. Tip lesion variant 
  3. Perihilar variant 
  4. Not otherwise specified

Collapsing Variants:
預後最差,較常見於美國黑人、 HIV或是IV drug abuse的病人。

Tip lesion variant:
病理下影響的區域是tubular pole以及與之並列的glomerular tuft,其他像Bowman’s capsule 會在tip端adhesion,hypercellularity,表現foam cells或 sclerosis的變化,Nephrosis(蛋白尿)很嚴重, 但是預後較好,對類固醇反應好。

Perihilar variant :常是因為肥胖引起或因為腎元數目的減少
Not otherwise specified (NOS) 

Perihilar和NOS表現segmental sclerosis、segmental obliteration of capillary loops,看主要侵犯near hilum的地方,或其他的specific segment。


顯微鏡下的FSGS


光學顯微鏡:
Focal and segmental glomerular sclerosis ,要和其他GN鑑別診斷需要IF和serology。

免疫螢光染色:
免疫螢光染色下幾乎沒有染色。

電子顯微鏡
Non-specific, 主要是用來區分其他非FSGS的診斷。可用來排除immune complexes或其他沈積(像是Amyloid)。另外也可以看Basement memebrane的形態來排除collage異常的遺傳性疾病。最後也可以觀察足細胞受傷的程度(fractional foot process effacement)和形態( microvillus transformation),Foot process effacement 的表現會比MCD更為局部。


臨床病史、檢驗數據與對應病理表現


FSGS病生理機轉:足細胞會因為無法複製而缺少,為了平衡缺少的足細胞,足細胞就會因此代償而肥大,覆蓋更多腎絲球微血管的表面。




Minimal Change Disease 與FSGS 在病理下的特徵


FSGS的Degenerative glomerular lesions,可以在Progression minimal change disease (MCD) 觀察到,而且這一類病人臨床進展較快,但是有時候雖然是minimal glomerular changes,如果也有tubulointerstitial damage,可能暗示沒有切到的部份有FSGS的表現。

區分MCD和FSGS是很關鍵的,因為同時會表現蛋白尿、足細胞被破壞,以及minimal immune deposits的沈積。要排除FSGS引起的腎病症候群,必須看皮質侵犯的程度,所以檢體有足夠的皮質(cortical sampling)是很重要的。 其中,Juxtamedullary和inner cortex的腎絲球會先被影響,病程進展到晚期會影響到outer cortex。


FSGS 發生原因的分類


Primary FSGS有可能是循環物質,像是cytokine造成足細胞的破壞,病理上可見廣泛性足細胞變薄,臨床上會有嚴重的蛋白尿,導致水腫急性發作,可能對免疫抑制劑有反應,換腎後有可能會復發,如果移植後數個小時至數個禮拜就復發,懷疑和Circulating factor相關,Circulating factor 包括 Cardiotrophin- like cytokine factor 1、apoA1b、Anti-CD40 antibody、Serum urine–type plasminogen activator receptor (suPAR),不過suPAR尚有爭議。

Adaptive FSGS是Metabolic load和glomerular capacity mismatch造成足細胞的破壞,有一些病人比較容易發生,包括出生體重太低、輸尿管逆流、肥胖、單一腎元GFR增加、發紺性先天心臟病、鐮刀型貧血;抽血方面:任何程度的蛋白尿都有可能,甚至血清白蛋白可能正常,病理下可見腎絲球肥大、腎門旁硬化、局部足細胞變薄;對於RAAS antagonist反應好,通常能減低蛋白尿50%,換腎後通常不會復發。

APOL1 FSGS,在美國,大約40% ESRD的病人是黑人,其中72%和 APOL1有關,所以在美國大概三分之一FSGS的病人有APOL1 variants。APOL1 FSGS足細胞的破壞起始於發炎反應, 家族史不明顯,任何程度的蛋白尿都有可能發生,病理表現和Primary of adaptive forms可能很像,治療方面:對於Primary和adaptive forms的治療可能有效,換腎後可能復發。

Genetic FSGS, 屬於隱性遺傳,所以家族史不明顯,高外顯的基因變異 ( High penetrance),目前知道至少38個基因,高外顯基因突變通常對免疫治療沒有反應,但是有些基因可以預測治療效果(對steroid的治療敏感性),換腎後不會復發。

Infection/ Inflmmation FSGS,HIV、CMV 都會引起FSGS,另外,還有可能是parovirus B19、Still disease、naturral killer cell leukemia,要治療FSGS,必須治療原本的感染, 如果感染發炎持續,換腎後還是會復發。其中,HIV 較容易造成collapsing glomerulopathy variant。

藥物引起的FSGS,像是鋰鹽、Interferon、Biphosphonates會傷害足細胞,造成MCD、FSGS(尤其是collapsing FSGS)、Sirolimus、Anthracycline medications: doxorubicin (Adriamcyin) 和 daunomycin。






美國FSGS的狀況





此圖代表美國的狀況,紅色圈圈的範圍代表該族群人數的多寡,最常見的三種FSGS: Primary FSGS, Adaptive FSGS, APOL1 FSGS,最少見的三種:Genetic FSGS ( 高外顯的基因變異: High penetrance) Virus FSGS, Medication FSGS。這些不同分類的FSGS和以下幾項因素有關,包括種族(特別是APOL1 risk variants),年紀( 兒童比較不會得到Adaptive FSGS ),接觸到毒物的頻率(海洛因),其他像是藥物或病毒(HIV)。 

總結


1. FSGS病理下的分類:Collapsing Variants、Tip lesion variant、Perihilar variant、Not otherwise specified,其中,Collapsing Variant預後最差,Tip lesion variant對類固醇治療反應佳,預後最好。

2.FSGS有時候看起來雖然是minimal glomerular changes,如果也有tubulointerstitial damage, 可能暗示沒有切到的部份有FSGS的表現。

3.發生原因有Primary, Adaptive, APOL1, Genetics, infection(HIV, CMV), medicaiton都有可能。


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