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2021年12月1日 星期三

尿崩症介紹與治療

 


臨床症狀


尿崩症（Diabetes Insipidus; DI）是由於抗利尿激素（Antidiuretic Hormone, ADH），又稱精胺酸血管加壓素（Arginine Vasopressin, AVP）的活性不足所導致。尿崩症的症狀通常在AVP活性下降75%以上時產生。常見的症狀包含多尿 (> 50 mL/kg/day)、多喝 (>3 L/day)、頻尿、尿床、夜尿等。但由於病人會感到口渴，脫水的情形十分少見，除非口渴中樞出問題，或無法取得水源。

病因


尿崩症的病因分為四大類：

  1. Central (Pituitary, Neurogenic, Hypothalamic) DI
  2. Nephrogenic DI
  3. Primary polydipsia
  4. Gestational DI

Central DI是由於製造AVP的neurohypophyseal neuron受到破壞；Nephrogenic DI是腎小管失去對AVP的反應；Primary polydipsia是喝太多水抑制下視丘分泌AVP；而Gestational DI則是胎盤產生cysteine aminopeptidase (oxytocinase or vasopressinase)分解AVP。



流行病學


尿崩症的盛行率約1/25000，在地域上的差別目前並無足夠的統計資料。尿崩症可能發生在任何年齡，其中後天的尿崩症通常發生在early childhood之後，而先天(<10%)則會更早被發現。最常見的病因是Central DI。而Gestational DI在懷孕婦女的盛行率約1/35000，特別常在多產女性的第二、三孕期末期發生。這是因為多產的女性胎盤較大，且第二、三孕期末期時胎盤分泌最多vasopressinase。



Central DI 最常見的原因是手術造成的axonal injury；Nephrogenic DI常見藥物（Lithium）引起；Primary polydipsia常常和精神疾病有關。


機轉



Central、gestational DI和Nephrogenic DI的病人，因為多尿產生body water減少、plasma osmolality和sodium增加，刺激下視丘的渴覺中樞造成口渴。嚴重程度因病人而異，可分為partial和complete，partial DI的病人可能經過一些刺激如限水、抽菸、vasovagal reaction之後，尿液滲透壓仍然能夠上升至超過800 mosmol/L。

前面有提到Central DI最常見為手術造成axonal injury，但手術造成的尿崩症卻在術後2-14天時反而尿會減少。這是一個triphasic response，首先手術造成pituitary stalk injury（axonal shock），症狀出現於幾小時至幾天內。但2-14天時，原本儲存於腦垂腺後葉剩餘的AVP會大量釋放，反而造成AVP response增加。最後，受損的神經會產生retrograde axonal degradation，進而破壞下視丘的室上核及室旁核，使AVP無法被製造。


Nephrogenic DI是由於AVP receptor對AVP產生resistance，使一連串反應受阻，減少AQP2的表現，讓AQP2無法在集尿管的apical membrane回收水分。其他造成nephrogenic DI的原因，如Lithium抑制glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)，使細胞內鈣離子增加，進而減少AQP2的表現。而低血鉀和高血鈣則是會增加自噬作用(autophagy)，使AQP2被分解，造成尿崩症。


至於Primary polydipsia主要有以下幾種

  1. Psychogenic polydipsia
  2. Dipsogenic DI
  3. Iatrogenic polydipsia (Health enthusiasists)

Psychogenic polydipsia常與Schizophrenia、Obsessive compulsive disorder有關；Dipsogenic DI是下視丘的渴覺中樞閾值降低，造成一直感覺口渴。可能是Idiopathic或與neurosarcoid, tuberculous meningitis, multiple sclerosis有關。Iatrogenic polydipsia則是病人曾被衛教多喝水卻飲水過量。


鑑別診斷



病人產生多尿時，首先確定urine osmolarity是低的，排除osmotic diuresis後，必須做一系列檢查才能診斷DI或primary polydipsia。但可以測量血鈉初步判斷趨勢，若Na<135 mmol/L比較偏向primary polydipsia，而Na>147 mmol/L比較偏向 central 或 nephrogenic DI。接下來有兩種鑑別診斷方式：

  1. Water deprivation test -> Desmopressin test
  2. Baseline Copeptin level -> Hypertonic saline test


Water deprivation test即限水試驗，病人限水後若AVP正常作用，尿液將會被濃縮，使尿液滲透壓上升。若上升至超過800 mOsm/kg比較偏向primary polydipsia（AVP正常作用）。Desmopressin (DDAVP) test則是透過給予外來的AVP analog看腎臟AVP receptor的反應。若受體正常反應，尿液將會被濃縮，比較偏向central DI；若尿液無法被濃縮表示受體可能產生resistance，比較偏向nephrogenic DI。較新的診斷方式為測量Copeptin level，後面會再提到。


但限水試驗的問題在於無法很好的分出central DI和primary polydipsia。左圖可看到橫軸為AVP level，縱軸為urine osmolarity。Nephogenic DI的AVP level普遍較高，但因受體產生抗性，urine osmolarity無法顯著升高。而central DI和primary polydipsia在同樣較低的AVP level下，urine osmolarity仍有重疊的部分，所以很難區分。右圖的橫軸為plasma osmolarity，縱軸為AVP level。在plasma osmolarity上升時，central DI因AVP製造有問題，AVP level無法顯著上升。


Copeptin是較新的診斷工具。上圖是製造出AVP和Copeptin的peptide precursor。可以看到他們是同時被製造出來，故測量血中的copeptin level被認為可以良好的反應血中AVP的濃度。

2018年刊登在NEJM的論文比較舊的限水試驗及新的copeptin診斷方式的diagnostic accuracy，可以看到不管是primary polydipsia vs. central DI或primary polydipsia vs. partial central DI，Baseline copeptin level相對Hypertonic saline test的diagnostic accuracy比限水試驗高出許多。



若看ROC curve也有相同的結果，可以看到新診斷方式的AUC面積也大上許多，有機會取代限水試驗成為未來診斷DI的gold standard。


若Copeptin level > 21.4 pmol/L，比較偏向nephrogenic DI；若<21.4 pmol/L，則會做hypertonic (3%) saline test，若copeptin level > 4.9 pmol/L，比較偏向primary polydipsia；若< 4.9 pmol/L，比較偏向central DI。


治療


Central DI的治療主要以補充Vasopressin (Pitressin, AVP)及Desmopressin (DDAVP)為主。DDAVP是AVP的Synthetic analogue，選擇性作用在V2 receptor。在食道靜脈瘤的治療中常見的Terlipressin (Glypressin)也是AVP的Synthetic analogue，但選擇性作用在V1 receptor。


Nephrogenic DI則對DDAVP反應不佳，就算是partial nephrogenic DI可能要十倍以上的DDAVP劑量才有反應，不符合經濟效益。其實nephrogenic DI最佳的治療方式為Thiazide diuretic and/or amiloride，配合low-sodium diet及prostaglandin synthesis inhibitor (e.g., indomethacin)，可減少30-70%的多喝及多尿。這是因為Thiazide雖然是利尿劑但卻可以減少多尿，是因為它減少了遠曲小管Na的再吸收，使尿液排出增加，讓細胞外液相對減少，進而造成進曲小管水份和鈉的回收，最後減少多尿。

Prostaglandin可以抑制亨利氏環粗上升支的vasopressin-stimulated salt absorption，也可抑制集尿管的水分再吸收。故Prostaglandin synthesis inhibitor (e.g., indomethacin)可以促進鹽分及水分再吸收，增加尿液濃度。

Primary polydipsia的治療主要以限水為主。DDAVP反而會增加低血鈉及水中毒（8-24小時內發生）的風險。但對於dipsogenic DI或psychogenic polydipsia因無法有效限水，常造成治療上的困難。而Iatrogenic polydipsia只要衛教病人通常就能達到限水效果。


參考資料


  1. Christ-Crain, M., Bichet, D.G., Fenske, W.K. et al. Diabetes insipidus. Nat Rev Dis Primers 5, 54 (2019).
  2. Jameson JL et el., Harrisons Principles of Intermal Medicine, 20th Edition McGraw Hill; 2018. Disorders of the neurohypophysis. 2684-2688.
  3. Nils G. Morgenthaler, Joachim Struck, Stefan Jochberger, Martin W. Dünser, Copeptin: clinical use of a new biomarker, Trends in Endocrinology & Metabolism, Volume 19, Issue 2, 2008, Pages 43-49, ISSN 1043-2760.
  4. Fenske, W. et al. A copeptin- based approach in the diagnosis of diabetes insipidus. N. Engl. J. Med. 379, 428–439 (2018).


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