陳鋭溢: 利尿劑，也會有抗藥性？

作者：陳鋭溢

利尿劑也也抗藥性嗎？( Diuretic resistance )，如果發現怎麼使用利尿劑都沒有效果的時候，我們有哪些策略呢？是用Furosemide好、Thiazide好，還是使用其他種類的利尿劑呢？如果使用兩種不同種類的利尿劑，會不會更好？而針對腎病症候群、慢性腎臟病、心臟衰竭、肝衰竭合併腹水的病人，應該要如何使用利尿劑？在American Journal of Kidney Disease有一篇 Diuretic Resistance的文章，整理出來和大家一起討論。

閱讀此篇文章之前，可以先看前情摘要：利尿劑，怎麼用？談利尿劑作用機轉，將會對整篇文章有更深的了解喔！

腎病症候群 ( Nephrotic syndrome )、慢性腎臟病 ( Chronic kidney disease; CKD )、心臟衰竭( Heart failure )、肝硬化( Liver cirrhosis )是常會引起全身性水腫的原因，我們常給予限鹽和給予 Loop diuretics，但是，我們往往「給予最大治療劑量，仍然無法達到減少水腫的目標」，這就是「 Diuretic resistance 」。

病例分享

這是一個55歲男性，主訴是喘( Dyspnea )、全身性水腫( General edema )，連陰囊也水腫，體重增加了20公斤，腹部有許多腹水，當時血壓是 145/110 mm Hg，過去有 Hepatitis C virus infection，沒有肝硬化，還有membranoproliferative glomerulonephritis ，有發生過2次 nephrotic syndrome。一開始住院治療使用 Glucocorticoids +loop diuretics，Nephrotic syndrome 有改善，但是造成腎臟功能惡化 ( GFR loss )。

過去的門診用藥是 Bumetanide 1 mg BID、Losartan 25 mg QD、Spironolactone 25 mg QD，血液與尿液檢驗數據如下圖所示，腎臟切片(42 glomeruli, 18 with global sclerosis) ，光學顯微鏡下：Thickened glomerular basement membrane、Increased mesangial and endocapillary cellularity；免疫螢光染色，immunoglobulin G (IgG), IgM, C3, and κ and λ light chains in a granular pattern，陽性。

診斷是：Diuretic resistance caused by the recurrence of nephrotic syndrome, secondary to hepatitis C virus–related cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis

臨床進展方面，一開始使用Bumetanide 合併 Cholorthalidone，無論腎臟功能和體重皆沒有顯著改善，但是加了Triamterene ( epithelial sodium channel (ENaC) blocker )後，兩者皆改善了，後來白蛋白也進步到2.7 g/dl，但是蛋白尿一天仍有10 g。

常見引起Diuretics Resistance的原因

1. 錯誤診斷，像是 venous or lymphatic edema
2. 對於限水、限鹽順從性不佳
3. Drug not reaching the kidney
Nonadherence
Dose too low or too infrequent
Poor absorption

4. Reduced diuretic secretion
Tubular uptake of diuretic impaired by uremic toxins
Decreased kidney blood flow
Decreased functional kidney mass

5. Insufficient kidney response to drug
Low glomerular filtration rate

Decreased effective intravascular volume
Activation of the renin-angiotensin system
Nephron adaptation
Use of NSAID

除此之外，Furosemide再吸收比Bumetanide、Torsemide差。

各種疾病造成Diuretic Resistance的原因

Nephrotic Syndrome: 因為Intestine mucosal edema，所以降低藥物的吸收，除此之外，Loop diuretics和protein 高度結合，但是Nephrotic Syndrome Hypoalbuminemia，減少Diuretics對Kidney tubule的作用，

Chronic Kidney Disease : Diuretics被organic anions, uric acid, or acidosis 所抑制，減少利尿劑的作用。

這是Loop Diuretic藥物劑量對於正常、慢性腎病變( CKD )、心衰竭（ HF ）的反應，可以發現：慢性腎病變( 咖啡色 )曲線往右偏移，但是和正常藍色曲線比較還可以到頂端，代表需要比正常更多劑量，才能達到體內最高劑量；而心衰竭（咖啡色）曲線往右往下位移，表示Loop diuretic在心臟衰竭的病人身上，難以達到身體可以利用的最大劑量。

Heart failure、Liver cirrhosis、Loop diuretics會活化 RAS System，而Angiotensin II, aldosterone 上升，會進而活化 Distal Nephron的Sodium Transporter，包括Na+/Cl- cotransporter 和 ENaC，增加鈉的再吸收；Angiotensin II 刺激近端小管的再吸收後，就會減少遠端小管鈉排除，造成利尿劑抗性。

血液中的plasmin可能會直接活化ENaC，或經由Prostasin，都可以切掉ENaC的γ subunit，活化ENaC 增加Na的再吸收，常見於Preeclampsia、Resistant hypertension Heart failure、Diabetic nephropathy。

所以再回到這張圖，可以解釋為什麼當時病人加上加了Triamterene ( epithelial sodium channel (ENaC) blocker )後，腎功能與水腫皆改善了。

臨床上面對利尿劑抗性的處理流程

這流程圖的重點是由24小時尿鈉多寡，判斷是限鹽不足，還是利尿劑劑量不足；然後考慮增加劑量或頻率，如果反應不佳，考慮加上其他種利尿劑，最後可以使用IV或連續滴注。

這是2001年American Journal of Medicine的文章：Open-label randomized trial of torsemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure 探討心衰竭的病人，使用Torsemide還是使用Furosemide好呢？結果發現因為心衰竭或心血管事件再入院比例，都以Furosemide 較高。