繼上一篇「 Primary Membranous Nephropahy 病理與機轉 」之後，這一篇要來說明與臨床更為相關的診斷與治療。一樣是出自於William G. Couser 2017 年在Clinical Journal of American Society Nephrology review的文章
PMN的診斷流程
對於PMN的診斷與治療評估包括Urine Routine、GFR、ANA、C3/C4、HBV、HCV、HIV、Serum Anti-PLA2R/THSD7A level、Renal Biopsy to confirm membranous nephropathy，接下來看血液中的Anti-PLA2R/THSD7A 是陽性或陰性。
若血液中的Anti-PLA2R/THSD7A是陰性，切片對於PLA2R/THSD7A染色陰性就是Secondary MN，治療就是Supportive care、Treat underlying Disease。
若血液中的Anti-PLA2R/THSD7A是陰性，切片對於PLA2R/THSD7A染色陰性就是Secondary MN，治療就是Supportive care、Treat underlying Disease。
如果血液中的Anti-PLA2R/THSD7A是陰性，切片對於PLA2R/THSD7A染色陽性，就是Inactive PMN，治療是Supportive care，並一個月追蹤一次anti-PLA2R, proteinuria，如果anti-PLA2R 轉陽性、proteinuria>3.5g/day、eGFR變差，就開始 immunosuppressive therapies (IST)，並監測 Anti-PLA2R, THSD7A。
如果血液中的Anti-PLA2R/THSD7A是陽性，就是Active PMN，如果Proteinuria<3.5g/day，只需要Supportive care，並一個月追蹤一次anti-PLA2R, proteinuria。如果anti-PLA2R 轉陽性、 proteinuria>3.5g/day、eGFR變差，才需要免疫抑制劑的治療。
如果Proteinuria>3.5g/day，必須開始開始 immunosuppressive therapies (IST)，並監測 Anti-PLA2R, THSD7A。
如果血液中的Anti-PLA2R/THSD7A是陽性，就是Active PMN，如果Proteinuria<3.5g/day，只需要Supportive care，並一個月追蹤一次anti-PLA2R, proteinuria。如果anti-PLA2R 轉陽性、 proteinuria>3.5g/day、eGFR變差，才需要免疫抑制劑的治療。
如果Proteinuria>3.5g/day，必須開始開始 immunosuppressive therapies (IST)，並監測 Anti-PLA2R, THSD7A。
之後再追蹤Anti-PLA2R/THSD7A，如果陰性，停用免疫抑制劑或減量；如果陽性，但是數值降低，持續使用免疫抑制劑，如果數值升高，改變免疫抑制劑。
1. 70%–80% PMN 的病人有anti-PLA2R/THSD7A antibody
2. Anti-PLA2R antibody 對於PMN的 sensitive 80%, specificity 100%
3. Anti-PLA2R antibody 可以在蛋白尿出現的數個月前就表現
4. 在「非 Nephrotic」的病人中，低anti-PLA2R 或 anti-PLA2R 的降低，代表病情可能自行緩解；而高 anti-PLA2R，可預測nephrotic syndrome的進展
5. 一開始 Anti-PLA2R 陰性的病患，後來可能變陽性
6. 治療前或治療後的高抗體，和 「 蛋白尿、治療反應、長期預後有關 」
7. 抗體較高的病人需要較長時間的免疫抑制治療，才能和抗體低的病人達到相同的緩解效果
8. Anti-PLA2R levels 在病情緩解時下降，復發時升高
9. 治療後、移植後，Anti-PLA2R levels 升高，可能表示病情復發了
10. 治療後， Anti-PLA2R antibodies 比蛋白尿早數個禮拜或數個月消失
1. 因為此項檢驗較貴，若經濟是考量因素，可以IST後六個月檢測
2. 但是每 1~2個月檢測一次，可以縮短治療的時間，對於Remission和relapse也會有比較好的預測。
3. 大部份anti-PLA2R/THSD7A–positive 的病人，circulating antibody 會在 IST治療四到六個月後消失
基因方面，有HLA 和 PLA2R 有 PMN的風險高達 79 倍；Anti-PLA2R antibody 在蛋白尿前出現，消失在在蛋白尿緩解的數個禮拜、數個月前；Anti-THS7DA antibody可能和腎臟以外的腫瘤有關；大約10%和腫瘤有關，PMN 常在腫瘤診斷之後，anti-PLA2R 通常是陰性，兩者是因果關係或巧合，目前未知。
Supportive care是指血壓控制、使用ACEI, ARB 減緩蛋白尿、Statins 治療高血脂、限鹽與使用利尿劑控制水腫、低蛋白飲食、抗凝血劑。
如果是腎臟功能變差，像是血液中肌酐酸增加超過原本的一半或肌酐酸大於1.5 mg/dl，或是蛋白尿經過supportive care六個月後仍然沒有改善，都必須加上免疫抑制劑(Immune-suppression therapy; IST)治療。
Supportive care 6個月後分為三個族群，分別是Low risk ( 蛋白尿<4 g/d, stable GFR ) 、Moderate risk ( 蛋白尿 4–8 g/d with stable GFR )、High risk ( >8 g/d or >30% decline in GFR since baseline)，其中，Moderate 和High risk必須使用加上免疫抑制劑(Immune-suppression therapy; IST)治療。
除非下列情況，否則應該使用IST
有兩種regimen，分別是Modified Ponticelli和Dutch protocol。Modified Ponticelli 是第一、三、五個月前三天各給予1 g methylprednisolone，之後口服prednisone, 0.5 mg/kg 每天一次持續27天；另外，在2, 4, 6個月，給予2.0–2.5 mg/kg的口服cyclophosphamide daily，最多只能repeat一次does，因為累積計量超過36克會有惡性腫瘤的風險，這個regimen的Relapse rate 約20%–30%。
Dutch protocol也是第一、三、五個月的前三天各給予1 g Methylprednisolone，然後口服prednisone， 0.5–1.0 mg/kg 給6 month，再慢慢減量。加上口服cyclophosphamide, 1.5–2.0 mg/kg 每天一次，持續12 個月。
Cyclophosphamide＋steroids的好處是減少進展到末期腎病變的機會、降低relapse rate(25%)、使用上較有經驗；壞處是容易感染、必須監控白血球、可能造成不孕、可能會增加惡性腫瘤發生的機會。
Cacineurin inhibitor 包括 Cyclosporin和Tacrolimus。Cyclosporin是每天3.5–5.0 mg/kg分成多個dose給予， 血液中藥物濃度要達到120–200 μg/L，持續12到18個月後減量，並給予口服Prednisone 5–10 mg/kg，每天給一次或每隔兩天給一次。 值得注意的是這裡steroid的劑量比Modified Ponticelli和Dutch protocol的steroid劑量都來得低。Relapse rate 40%–50%。
Anti-PLA2R 在臨床上的意義
1. 70%–80% PMN 的病人有anti-PLA2R/THSD7A antibody
2. Anti-PLA2R antibody 對於PMN的 sensitive 80%, specificity 100%
3. Anti-PLA2R antibody 可以在蛋白尿出現的數個月前就表現
4. 在「非 Nephrotic」的病人中，低anti-PLA2R 或 anti-PLA2R 的降低，代表病情可能自行緩解；而高 anti-PLA2R，可預測nephrotic syndrome的進展
5. 一開始 Anti-PLA2R 陰性的病患，後來可能變陽性
6. 治療前或治療後的高抗體，和 「 蛋白尿、治療反應、長期預後有關 」
7. 抗體較高的病人需要較長時間的免疫抑制治療，才能和抗體低的病人達到相同的緩解效果
8. Anti-PLA2R levels 在病情緩解時下降，復發時升高
9. 治療後、移植後，Anti-PLA2R levels 升高，可能表示病情復發了
10. 治療後， Anti-PLA2R antibodies 比蛋白尿早數個禮拜或數個月消失
治療後多久要測Anti-PLA2R呢？
1. 因為此項檢驗較貴，若經濟是考量因素，可以IST後六個月檢測
2. 但是每 1~2個月檢測一次，可以縮短治療的時間，對於Remission和relapse也會有比較好的預測。
3. 大部份anti-PLA2R/THSD7A–positive 的病人，circulating antibody 會在 IST治療四到六個月後消失
Primary membranous nephropathy 在臨床上的表現
Nephrotic Syndrome包括，Proteinuria > 3.5 g/d 、edema、Hypoalbuminuria、hyperlipidemia。
另外還有Thromboemboli、Hematuria、GFR降低、End Stage Renal Disease(ESRD)基因方面，有HLA 和 PLA2R 有 PMN的風險高達 79 倍；Anti-PLA2R antibody 在蛋白尿前出現，消失在在蛋白尿緩解的數個禮拜、數個月前；Anti-THS7DA antibody可能和腎臟以外的腫瘤有關；大約10%和腫瘤有關，PMN 常在腫瘤診斷之後，anti-PLA2R 通常是陰性，兩者是因果關係或巧合，目前未知。
PMN治療
Supportive care是指血壓控制、使用ACEI, ARB 減緩蛋白尿、Statins 治療高血脂、限鹽與使用利尿劑控制水腫、低蛋白飲食、抗凝血劑。
如果是腎臟功能變差，像是血液中肌酐酸增加超過原本的一半或肌酐酸大於1.5 mg/dl，或是蛋白尿經過supportive care六個月後仍然沒有改善，都必須加上免疫抑制劑(Immune-suppression therapy; IST)治療。
Supportive care 6個月後分為三個族群，分別是Low risk ( 蛋白尿<4 g/d, stable GFR ) 、Moderate risk ( 蛋白尿 4–8 g/d with stable GFR )、High risk ( >8 g/d or >30% decline in GFR since baseline)，其中，Moderate 和High risk必須使用加上免疫抑制劑(Immune-suppression therapy; IST)治療。
除非下列情況，否則應該使用IST
- GFR< 30 ml/min,
- Serum creatinine >3.5 mg/dl
- Small fibrotic kidneys
- Abundance ( >50% ) of sclerotic glomeruli
- Proteinuria > 10 g/d
- Failure to reduce proteinuria below 8 g/d after 3 months
- Complications of nephrotic syndrome (Thromboembolic events, Anasarca due to severe hypoalbuminemia
- Unexplained loss of GFR )
Clinical response in primary GN的定義
免疫抑制劑(IST)的protocol
分為三種：Cyclophosphamide /steroids、Calcineurin inhibitors [CNIs] /steroids、Rituximab。Cytotoxic drugs- KDIGO First Choice
有兩種regimen，分別是Modified Ponticelli和Dutch protocol。Modified Ponticelli 是第一、三、五個月前三天各給予1 g methylprednisolone，之後口服prednisone, 0.5 mg/kg 每天一次持續27天；另外，在2, 4, 6個月，給予2.0–2.5 mg/kg的口服cyclophosphamide daily，最多只能repeat一次does，因為累積計量超過36克會有惡性腫瘤的風險，這個regimen的Relapse rate 約20%–30%。
Dutch protocol也是第一、三、五個月的前三天各給予1 g Methylprednisolone，然後口服prednisone， 0.5–1.0 mg/kg 給6 month，再慢慢減量。加上口服cyclophosphamide, 1.5–2.0 mg/kg 每天一次，持續12 個月。
Cyclophosphamide＋steroids的好處是減少進展到末期腎病變的機會、降低relapse rate(25%)、使用上較有經驗；壞處是容易感染、必須監控白血球、可能造成不孕、可能會增加惡性腫瘤發生的機會。
CNIs- calcineurin inhibitor- KDIGO Second Choice
Cacineurin inhibitor 包括 Cyclosporin和Tacrolimus。Cyclosporin是每天3.5–5.0 mg/kg分成多個dose給予， 血液中藥物濃度要達到120–200 μg/L，持續12到18個月後減量，並給予口服Prednisone 5–10 mg/kg，每天給一次或每隔兩天給一次。 值得注意的是這裡steroid的劑量比Modified Ponticelli和Dutch protocol的steroid劑量都來得低。Relapse rate 40%–50%。
Tacrolimus每天劑量為0.05–0.075 mg/kg，分成兩個劑量給予，調成藥物劑量使得血液中藥物濃度維持在3–5 μg/L，持續12到18個月，然後再慢慢減量。並給予口服Prednisone 5–10 mg/kg，每天給一次或每隔兩天給一次。
好處：和cytotoxic drug比較，較不會感染和產生惡性腫瘤；壞處是需要長期監控藥物濃度，以防止腎毒性，增加糖尿病和高血壓的機會(尤其是Tacrolimus)，目前仍沒有長期Randomized clinical trial的研究確定可以有效防止進展至末期腎病變，而且相較於Cyclophosphamide，容易relapse。
CNIs ( 40-50% ) 相較於CSA( Cyclophosphamide) ( 25 % )，容易relapse，但是可以減少log term的therapy，所以有文獻建議為了防止relapse，以 low-dose CSA 作為 maintenance therapy。
如果無法使用 cyclophosphamide/steroid 治療，可以考慮使用CNIs。包括：
1. Cyclophosphamide 治療失敗
2. Cyclophosphamide 累積劑量到36 g
3. inability to tolerate cytotoxic drugs
4. Osteoporosis
5. Preservation of fertility
好處：和cytotoxic drug比較，較不會感染和產生惡性腫瘤；壞處是需要長期監控藥物濃度，以防止腎毒性，增加糖尿病和高血壓的機會(尤其是Tacrolimus)，目前仍沒有長期Randomized clinical trial的研究確定可以有效防止進展至末期腎病變，而且相較於Cyclophosphamide，容易relapse。
CNIs ( 40-50% ) 相較於CSA( Cyclophosphamide) ( 25 % )，容易relapse，但是可以減少log term的therapy，所以有文獻建議為了防止relapse，以 low-dose CSA 作為 maintenance therapy。
如果無法使用 cyclophosphamide/steroid 治療，可以考慮使用CNIs。包括：
1. Cyclophosphamide 治療失敗
2. Cyclophosphamide 累積劑量到36 g
3. inability to tolerate cytotoxic drugs
4. Osteoporosis
5. Preservation of fertility
B cell depletion- Rituximab
Rituximab，每個禮拜打一次，劑量375 mg/kg，打四個禮拜，並追蹤CD20數量，如果CD 20 數量在蛋白尿緩解前增加，或病情relapse，必須repeat rituximab的dose。第二種施打方法是在第1天和第15天給予1000mg。
好處是不用給類固醇、副作用發生率較低、可以追蹤B cell來評估成效、predict remission and relapse、Modest cost when only a single dose is given；壞處是目前尚沒有足夠證據證明早期蛋白尿的減少，可以預估將來發生末期腎病變的機會較低。
有Tetracosactrin和Corticotropin，都是每兩個禮拜打一次，持續半年至一年的時間。
這三種regimen 會使超過80%的病人circulating antibody在3-4個月減少、6-9個月消失，12-24個月蛋白尿緩解。
1. 測得血液中anti-PLA2R最好的方式？
2. 未來是否可以測得 anti-THSD7A?
3. Antibody 多少疾病有progression的風險？
4. Antibody 多少以下，IST沒有幫忙了？
5. Biopsy 對於 typical anti-PLA2R/THSD7A–positive PMN with nephrotic syndrome 的病人，真的會改善預後嗎？
6. 明顯合併其他疾病造成的Secondary MN ，但是Anti-PLA2R和 Anti-THSD7A都陽性，要當PMN治療嗎？
7. 如果血液中是antibody-negative， 但是切片glomerular staining for IgG4 和 PLA2R/THSD7A 都是陽性，Secondary MN可以排除嗎？
好處是不用給類固醇、副作用發生率較低、可以追蹤B cell來評估成效、predict remission and relapse、Modest cost when only a single dose is given；壞處是目前尚沒有足夠證據證明早期蛋白尿的減少，可以預估將來發生末期腎病變的機會較低。
ACTH- adrenocorticotrophic hormone
有Tetracosactrin和Corticotropin，都是每兩個禮拜打一次，持續半年至一年的時間。
這三種regimen 會使超過80%的病人circulating antibody在3-4個月減少、6-9個月消失，12-24個月蛋白尿緩解。
目前治療遇到的難題
1. 測得血液中anti-PLA2R最好的方式？
2. 未來是否可以測得 anti-THSD7A?
3. Antibody 多少疾病有progression的風險？
4. Antibody 多少以下，IST沒有幫忙了？
5. Biopsy 對於 typical anti-PLA2R/THSD7A–positive PMN with nephrotic syndrome 的病人，真的會改善預後嗎？
6. 明顯合併其他疾病造成的Secondary MN ，但是Anti-PLA2R和 Anti-THSD7A都陽性，要當PMN治療嗎？
7. 如果血液中是antibody-negative， 但是切片glomerular staining for IgG4 和 PLA2R/THSD7A 都是陽性，Secondary MN可以排除嗎？
總結
